Modellbasierte Untersuchung des Wirkmechanismus von Kanzerogenen und Promotoren bei der Entstehung und Progression von präneoplastischen Läsionen in der Leber
Final Report Abstract
Präneoplastische Leberläsionen können in gefärbten Leberschnitten sichtbar gemacht werden und stellen Vorstufen von Leberkarzinomen dar. Für die toxikologische Risikoabschätzung ist es von Interesse, ob eine hepatokanzerogene Substanz vor allem die Neuentstehung von Leberherden fördert, oder ob sie eher das Herdwachstum beschleunigt. Da Herde im zweidimensionalen Schnitt als Herdanschnitte beobachtet werden, ist es bei statistischer Auswertung von Leberschnittdaten nicht möglich, die Wirkweise einer Substanz zu ermitteln und eine modellbasierte Auswertung ist daher erforderlich. Leberherde entstehen In verschiedenen Phänotyp-Ausprägungen. Es gibt Hinwelse, dass derartige Herde die Phänotypen sequentiell durchlaufen, und es Ist nicht abschließend geklärt, ob dabei die Herde als Ganzes den Phänotyp ändern, d.h. ob alle Zellen in einem Herd mehr oder weniger simultan zum nächsten Phänotyp übergehen (Feldeffekthypothese), oder ob einzelne Zellen eines Herdes zum nächsten Phänotyp übergehen und durch beschleunigte klonale Expansion In diesem Herd dominieren (Mutationshypothese). Beide Hypothesen wurden In stochastische Modelle für die Leberherdentstehung gefasst. In einer Ringstudie wurden vier Substanzen in fünf experimentellen Gruppen venwendet, um Leberherde zu erzeugen. Die neu entwickelten Hepatokarzlnogenesemodelle wurden an diesen Datensatz angepasst. Anhand dosisabhängiger Modellparameter wurden die Unterschiede in der Wirkung der Substanzen herausgearbeitet Da Tiere beiderlei Geschlechts behandelt wurden, wurden durch Vergleich der Parameterschätzer hormonabhängige Wirkungen erfasst. Insgesamt stellte sich bei der Datenanpassung heraus, dass dasjenige Modell, das die Feldeffekthypothese formalisiert, besser zu den Leberherddaten passt als das Mutationsmodell. Insbesondere wird die Größenverteilung der Herde späteren Typs Im Mutationsmodell deutlich schlechter wiedergegeben als im Feldeffekt-Modell. Auch wenn die Anpassungsgüte der Modelle verschieden war, so lieferte die Interpretation der Parameterschätzer aus den Modellen ähnliche Muster für die Wirkweise der Substanzen.
Publications
- Groos, J., Bannasch, P., Schwarz, M., Kopp-Schneider, A. (2007) Comparison of mode of action of four hepatocarcinogens: A model based approach. Toxicological Sciences 99, 446-454.
- Groos, J., Kopp-Schneider, A. (2006) Application of a color-shift model with heterogeneous growth to a rat hepatocarcinogenesis experiment Mathematical Biosciences 202, 248-268.
- Kopp-Schneider, A., Burkholder, I., Groos, J. (2005) Stochastic carcinogenesis models. In: Recent Advances in Quantitative Methods in Cancer and Human Health Risk Assessment (Eds L. Edler, CP Kitsos) Wiley.
- Kopp-Schneider, A., Burkholder, I., Groos, J., Edler, L. (2008) Stochastic Models for Preneoplastic Lesions and their Application for Cancer Risk Assessment. In: Handbook of Cancer Models with Applications to Cancer Screening, Cancer Treatment and Risk Assessment (Eds. L. Hanin, W.Y. Tan) Worid Scientific Abstracts
