Die ATP-Citrat-Lyase (ACLY) als ein immunmetabolischer Regulator in intestinalen T Lymphozyten im Kontext der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Imke Atreya, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511510453

Weltweit leiden fast 8 Millionen Patienten an einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) und erfahren durch die in Schüben auftretende schwere gastrointestinale Entzündungssymptomatik eine sehr relevante Einschränkung ihrer Lebensqualität und eine Erhöhung ihres Darmkrebsrisikos. Das Ziel der CED Therapie besteht entsprechend in einer stabilen Kontrolle der intestinalen Entzündung. Obwohl in den letzten drei Jahrzehnten sehr erfolgreich mehrere neue Antikörper-basierte Therapiestrategien klinisch eingeführt wurden, sprechen noch immer etwa 40% der CED Patienten nicht vollständig oder nicht dauerhaft auf die etablierten Therapieoptionen an. Hieraus ergibt sich die große Herausforderung, die CED Therapie weiter zu optimieren und neue therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren, über die eine spezifische Regulation der mukosalen Immunzellen möglich ist. In diesem Kontext wird unser Projekt sich auf die immunmetabolische Regulation von T Lymphozyten im entzündeten Darm von CED Patienten konzentrieren und somit einen Prozess adressieren, der bisher noch unvollständig verstanden ist und gleichzeitig ein großes und noch nicht ausreichend berücksichtigtes Repertoire an potentiellen therapeutischen Zielstrukturen bietet. Unser Hauptinteresse gilt dem metabolischen Enzym ATP-Citrat-Lyase (ACLY), dass die Bildung von Acetyl-Coenzym A aus zytoplasmatischem Citrat katalysiert und hierdurch einen relevanten Einfluss auf aktivierte und expandierende T Lymphozyten ausüben kann. Wir konnten im experimentellen Kolitis Modell und im Darmgewebe von CED Patienten eine entzündungsabhängige Hemmung der ACLY Protein Expression in den intestinalen Immunzellen beobachten. Auf funktioneller Ebene belegten unsere Analysen, dass ACLY-defiziente CD4+ T Lymphozyten eine deutlich verminderte Fähigkeit aufweisen, in vivo eine Kolitis zu induzieren, und dass die kurzkettige Fettsäure Butyrat in der Lage ist, die ACLY Expression in CD4+ T Lymphozyten zu hemmen. Somit lässt sich aus unseren Vordaten die folgende Hypothese ableiten, die wir nun weiterführend validieren möchten: Die gezielte Suppression der ACLY Aktivität in intestinalen T Lymphozyten ermöglicht es dem mukosalen Immunsystem, der intestinalen Entzündung entgegenzuwirken. Durch eine therapeutische Verstärkung dieses Prozesses, die beispielsweise durch eine vermehrte Verfügbarkeit von Butyrat in der intestinalen Lamina propria oder durch eine gezielte Hemmung von ACLY-vermittelten Signalwegen erzielt werden könnte, wäre es dann möglich, eine Ausheilung der Entzündung bei CED zu unterstützen. Weiterhin möchten wir die Mechanismen identifizieren, durch die die metabolische Funktion von ACLY in T Lymphozyten in immunmodulatorische Effekte übersetzt wird. Insgesamt hoffen wir, durch die von uns angestrebten Ergebnisse innovative therapeutische Strategien zu bahnen, um über eine gezielte Interaktion mit ACLY die immunmetabolische Regulation von intestinalen T Lymphozyten bei CED therapeutisch zu beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen