STAT5-Varianten in der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Zeissig
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511537322

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa entstehen aus einem komplexen Zusammenspiel von genetischer Prädisposition und Umweltfaktoren. Genetische Untersuchungen konnten dabei CED-assoziierte Polymorphismen in mehr als 200 genetischen Loci beschreiben. Die Mechanismen über die diese Polymorphismen zu CED führen sind jedoch nur unzureichend verstanden. Die Beschreibung monogener CED-Formen in denen mit einem Funktionsverlust verbundene Mutationen einzelner Gene zur CED führen, konnten entscheidend zum Verständnis der Pathogenese der CED beitragen. So konnte gezeigt werden, dass CED über verschiedenste Wege wie Defekte im intestinalen Epithel oder dem angeborenen oder adaptiven Immunsystem entstehen können. Auch konnten auf diese Weise erste Wege zu personalisierten CED-Therapien beschrieben werden. Entsprechend hat die Suche nach monogenen CED-Formen inzwischen auch Eingang in die klinische Diagnostik insbesondere bei CED-Erstmanifestation im Kindesalter oder familiären CED-Formen gefunden. Wir konnten im Rahmen einer solchen Diagnostik in einer Patientin mit schwerem M. Crohn eine missense-Variante im Gen des signal transducer and activator of transcription (STAT) 5A (STAT5A E518K) identifizieren. STAT5A ist ein Transkriptionsfaktor mit zentralen Rollen im Immunsystem, der bislang jedoch nicht mit monogenen CED-Formen assoziiert wurde. Wir untersuchten daher die Auswirkungen der identifizierten STAT5A-Variante und konnten zeigen, dass diese mit einer reduzierten Expression und Funktion von STAT5A verbunden ist. Zur Untersuchung der Auswirkungen dieser Variante auf die STAT5-Funktion in vivo nutzen wir die Konservierung der betroffenen STAT5A-Region in der Maus und generierten Tiere, die die entsprechende Variante im endogenen Stat5a Gen tragen. Wir konnten dabei zeigen, dass STAT5A E518K mit immunologischen Defekten und Suszeptibilität gegenüber einer chemisch induzierten Kolitis verbunden ist. Basierend auf diesen Vordaten sollen im beantragten Vorhaben die Rollen dieser und weiterer STAT5-Varianten in der Pathogenese der CED untersucht werden. Konkret sollen (i) Auswirkungen von STAT5A E518K auf das intestinale Epithel und mukosale Immunzellen unter konstitutiven Bedingungen in Mäusen und in Proben der Patientin mit STAT5A E518K untersucht werden; (ii) analysiert werden, ob STAT5A E518K im Mausmodell Suszeptibilität gegenüber chemischen, immunologischen und mikrobiellen Auslösern intestinaler Entzündung vermittelt und (iii) der Beitrag weiterer STAT5A- und STAT5B-Varianten in der Pathogenese der CED untersucht werden. Zusammengefasst sollen diese Arbeiten die Rolle von STAT5-Varianten als Ursprung genetischer CED-Formen untersuchen und die involvierten Pathomechanismen identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen