Die im Alter zunehmende NECTIN4-Amplifikation beeinflusst die Empfindlichkeit und Resistenzentwicklung gegenüber dem Anti-Nectin-4-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Anti-NECTIN4-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Enfortumab Vedotin (EV) wurde für die Behandlung von metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) zugelassen. Die Phase-3-Studie EV-302 hat kürzlich die Überlegenheit einer Kombination von EV mit Pembrolizumab (EV/P) gegenüber Cisplatin plus Gemcitabin (GC) gezeigt und einen neuen Behandlungsstandard für unselektierte Patienten mit zuvor unbehandeltem mUC etabliert. In unserer Forschungsarbeit untersuchten wir die Rolle der membranösen NECTIN-4-Expression und -Amplifikationen als prädiktive Biomarker bei Patienten mit mUC, die mit EV behandelt wurden. Erste Studien deuteten darauf hin, dass die NECTIN4-Expression bei mUC weit verbreitet ist, was zur Zulassung von EV für unselektierte Patienten mit mUC führte. Die jüngste Literatur deutet jedoch darauf hin, dass die membranöse NECTIN4-Expression bei UC überschätzt wurde, was eine Voraussetzung für die EV-Bindung ist. In unserer Studie, die in Clinical Cancer Research, 2023, veröffentlicht wurde, wollten wir die Prävalenz der membranösen NECTIN-4-Proteinexpression in Primärtumoren (PRIM) und Fernmetastasen (MET) von mUC-Patienten und ihre Auswirkungen auf die Ergebnisse der EV- Behandlung bestimmen (1). Wir fanden heraus, dass die membranöse NECTIN-4-Expression während der metastatischen Ausbreitung signifikant abnimmt und in 39,4 % der MET nicht vorhanden ist. In einer Kohorte, die mit EV behandelt wurde, hatten Patienten mit schwacher oder fehlender NECTIN-4-Expression zudem ein deutlich verkürztes progressionsfreies Überleben (PFS). Diese Ergebnisse unterstreichen die klinische Relevanz einer Bewertung des NECTIN-4- Rezeptorstatus vor Beginn der EV-Behandlung. In unserer Folgestudie haben wir uns mit NECTIN4-Amplifikationen als genomischen Biomarkern zur Vorhersage des Ansprechens auf EV und des Behandlungserfolgs bei mUC-Patienten beschäftigt. Wir haben einen Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstest (FISH) entwickelt, um NECTIN4- Kopienzahlvariationen (CNVs) in einer mit EV behandelten Patientenkohorte zu untersuchen. Wir fanden heraus, dass NECTIN4-Amplifikationen häufige genomische Ereignisse bei mUC sind, die in etwa 25 % der Fälle auftreten und mit einer erhöhten membranösen NECTIN-4- Proteinexpression verbunden sind. Wichtig ist, dass Patienten mit NECTIN4-Amplifikationen im Vergleich zu Patienten ohne Amplifikationen signifikant höhere objektive Ansprechraten auf EV und ein besseres Langzeitüberleben aufwiesen. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von NECTIN4-Amplifikationen als prädiktive Marker für die EV-Therapie bei mUC-Patienten. Insgesamt unterstreichen unsere Forschungsergebnisse, wie wichtig es ist, die Expression und Amplifikationen von NECTIN4 zu verstehen, um Behandlungsentscheidungen zu treffen und die Ergebnisse für mUC-Patienten, die eine EV-Therapie erhalten, zu verbessern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Membranous NECTIN-4 Expression Frequently Decreases during Metastatic Spread of Urothelial Carcinoma and Is Associated with Enfortumab Vedotin Resistance. Clinical Cancer Research, 29(8), 1496-1505.
Klümper, Niklas; Ralser, Damian J.; Ellinger, Jörg; Roghmann, Florian; Albrecht, Julia; Below, Eduard; Alajati, Abdullah; Sikic, Danijel; Breyer, Johannes; Bolenz, Christian; Zengerling, Friedemann; Erben, Philipp; Schwamborn, Kristina; Wirtz, Ralph M.; Horn, Thomas; Nagy, Dora; Toma, Marieta; Kristiansen, Glen; Büttner, Thomas ... & Eckstein, Markus
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Biomarkers of Response to Anti-NECTIN4 Antibody-Drug Conjugate Enfortumab Vedotin in Urothelial Cancer. European Urology Focus, 10(2), 224-226.
Klümper, Niklas & Eckstein, Markus
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Occurrence of NECTIN4 amplification in solid tumors and enfortumab vedotin response in metastatic urothelial cancer.. Journal of Clinical Oncology, 42(4_suppl), 673-673.
Klümper, Niklas; Tran, Ngoc Khanh; Zschaebitz, Stefanie; Hahn, Oliver; Zengerling, Friedemann; Nagy, Dora; Kristiansen, Glen; Ivanyi, Philipp; Grunewald, Camilla Marisa; Darr, Christopher; Schlack, Katrin; Rausch, Steffen; Ritter, Manuel; Junker, Kerstin; Hartmann, Arndt; Grünwald, Viktor; Hölzel, Michael & Eckstein, Markus
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Re: Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. European Urology, 86(3), 280-281.
Klümper, Niklas; Vera-Badillo, Francisco E.; Eckstein, Markus; Hadaschik, Boris & Grünwald, Viktor
