Aktivierung von cGAS/STING durch die Caspase-aktivierte DNAse

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Häcker
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512302689

Die Fähigkeit, Infektionen und Verletzungen zu erkennen, ist für einen Organismus von zentraler Bedeutung. Myeloische Zellen sind hierfür besonders gut ausgerüstet und am umfassendsten untersucht. Die Fähigkeit, Krankheitserreger zu erkennen und darauf zu reagieren, ist jedoch wahrscheinlich den meisten menschlichen Zellen gemein. Die Bedeutung der cGAS/STING-Achse der DNA-Erkennung und -Signaltransduktion wird immer mehr als ein Modul von großer Bedeutung für die Wirtsabwehr erkannt. Die cGAS-Erkennung doppelsträngiger DNA wurde zuerst bei der Erkennung zytosolischer DNA-Viren nachgewiesen, aber neuere Arbeiten haben dieses Konzept erheblich erweitert, insbesondere auf den Nachweis von cGAS im Zellkern und durch die Beschreibung einer Rolle bei der Erkennung von Selbst-DNA. Ich schlage hier vor, dass die Caspase-aktivierte DNAse (CAD) eine Rolle bei der Erzeugung eines cGAS-Liganden und der Aktivierung von STING während einer Infektion spielt, und dass dieser Mechanismus bei der primären Erkennung von Krankheitserregern durch nicht-professionelle Immunzellen wie Epithelzellen von Bedeutung ist. CAD ist besser bekannt als das Enzym, das die genomische DNA während der Apoptose degradiert, aber eine nicht-apoptotische Aktivierung von CAD ist inzwischen akzeptiert. Wir haben berichtet, dass die Infektion von menschlichen Zellen und Mauszellen mit verschiedenen Krankheitserregern eine nicht-letale Aktivierung von CAD bewirkt, und haben seitdem eine Rolle von CAD in einer Reihe von biologischen Systemen untersucht. Wir haben Hinweise darauf gefunden, dass CAD in diesen Situationen einen cGAS-Liganden generieren und den STING-Signalweg initiieren kann. Dieser Signalweg wird bei Metastasierung, bei Seneszenz und bei Infektionen aktiviert und steuert zum Beispiel eine Typ-I-Interferon-Antwort. Dieses Projekt hat zum Ziel, die molekularen Grundlagen dieses Signalwegs und seine Rolle bei Infektionen zu verstehen. Wir haben vorläufige Daten und werden im Detail untersuchen, welche potenziellen cGAS-Liganden durch CAD-Aktivität erzeugt werden. Im zweiten Teil werden wir testen, welcher dieser Liganden welche Rolle bei der Aktivierung von cGAS spielt. Im dritten Teil des Projekts werden wir untersuchen, wie infektiöse Agenzien ohne einen plausiblen cGAS-Liganden, wie extrazelluläre Bakterien und RNA-Viren, cGAS/STING durch subletale Signale im mitochondrialen Apoptoseweg und die Aktivierung von CAD aktivieren. Die Vorstellung, dass subletale Signale im Apoptoseweg als Signale der Immunaktivierung genutzt werden, ist neu, aber gut fundiert. Das Konzept, dass dieses Signal über die Schädigung der genomischen DNA durch CAD funktioniert, mag überraschen, wird aber unserer Meinung nach durch sehr starke experimentelle Ergebnisse untermauert. Wir glauben, dass wir ein neues, vielseitiges und potenziell sehr wichtiges Signalsystem der Wirtsabwehr entdeckt haben. In diesem Projekt werden wir einen wesentlichen Schritt zu seinem detaillierten Verständnis tun.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen