mTOR bei metabolischen Kardiomyopathien

• Antragsteller: Dr. Christian Oeing
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512512276

Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) und die diabetische Kardiomyopathie weisen substantielle Überlappungen in der Pathogenese auf. Die HFpEF gehört zu einem der führenden Probleme in der kardiovaskulären Medizin mit minimalen Therapiemöglichkeiten. Die Pathogenese dieser tödlichen Erkrankung besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln und zu testen, ist Ziel dieser Arbeit. Der Proteinkomplex mechanistic target of rapamacin (mTOR) ist maßgeblich an der Entstehung von multiplen Krankheiten beteiligt ist. Im kranken Herzen ist mTOR oft überaktiv, aber die Rolle im metabolisch gestressten Herzen wie bei Diabetes mellitus oder auch HFpEF bleibt kontrovers, nicht zuletzt wegen fehlender adäquater Modelle. Genetische Knockout-Modelle oder transgene Überexpressionsmodelle sind in der Regel relativ artifiziell. In Vorarbeiten in den USA und Berlin haben wir ein neues genetisch-verändertes Maus-Modell entwickelt, mit denen wir im Sinne eines „physiologischen“ fine‑tunings mTOR hemmen oder überaktivieren können. Dieser Mechanismus greift aber nur in der erkrankten Zelle. Das gesunde Herz ist dabei nicht beeinflusst. In diesem Projekt untersuchen wir, welchen Einfluss dieser Signalweg auf das erkrankte Herz bei Diabetes mellitus oder HFpEF hat. Wir haben bereits spannende Erkenntnisse gewonnen, die darauf hinweisen, dass bei diesen metabolischen Kardiomyopathien, eine mTOR-Aktivierung zu einer Verschlechterung der Herzfunktion beiträgt, eine mTOR-Hemmung, den Progress der Herzerkrankung lindert. Die Autophagie und der Metabolismus sind mechanistisch hierbei maßgeblich verantwortlich. Auch die endotheliale Dysfunktion hat hier mutmaßlich eine entscheidende Rolle in der Entwicklung dieser Erkrankungen, welche mittels einzigartigem Knock-in Modell untersucht werden kann. Dies möchten wir nun weiter untersuchen und mit neuen Medikamenten versuchen, diesen Zellmechanismus zu nutzen, um neue Therapien für diese Patienten zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. David A. Kass