Chromosomale Veränderungen und "liquid biopsies" als Therapiemonitoring und prognostische Biomarker beim metastasierten kolorektalen Karzinom

• Antragstellerin: Dr. Nerma Crnovrsanin
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513004649

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Metastasen sind die Hauptursache für die Sterblichkeit bei Patienten mit Darmkrebs. In den letzten Jahren hat sich die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus Blutproben als vielversprechendes Instrument für personalisierte Therapieentscheidungen und Überwachung des Therapieansprechens bei diesen Patienten gezeigt. In diesem Projekt wurden zwei unabhängige Datensätze genutzt, um einerseits die biologischen und klinischen Einflussfaktoren auf ctDNA-Spiegel zu untersuchen und andererseits zu analysieren, wie ctDNA-Dynamiken im Vergleich zur radiologischen Tumorlast als prädiktiver Marker für Therapieansprechen und Prognose abschneiden. Im ersten Teil der Studie wurden Daten von 150 Patienten mit lokal fortgeschritttenem Kolonkarzinom aus der PLCRC-Kohorte analysiert. Hierbei zeigte sich, dass die ctDNA-Konzentration durch eine Vielzahl biologischer Faktoren beeinflusst wird, darunter Tumorgröße, chromosomale Instabilität und spezifische Genexpressionsmuster. Besonders auffällig war, dass sich bestimmte genomische Veränderungen, wie der Verlust von Chromosom 10p oder 10q, mit erhöhten ctDNA-Werten assoziieren ließen. Im zweiten Teil wurde ein unabhängiger Datensatz aus der CAIRO5-Studie mit metastasierten Patienten verwendet, um ctDNA-Messungen mit radiologischen Tumorvolumenanalysen (TTV) zu vergleichen. Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl ctDNA als auch TTV unabhängig mit der Prognose korrelieren. Während die radiologische Bildgebung eine makroskopische Sicht der Tumorlast widerspiegelt, spiegeln ctDNA-Dynamiken ein frühzeitiges Therapieansprechen wider und ermöglichen eine zusätzliche molekulare Perspektive. Die Kombination beider Methoden zeigte eine verbesserte prädiktive Genauigkeit für das Gesamtüberleben und das Risiko eines frühen Rezidivs bei Patienten nach der Resektion der Lebermetastasen. Diese Erkenntnisse unterstreichen das Potenzial von liquid biopsies als Ergänzung zur Bildgebung in der klinischen Praxis. Durch die Integration beider Ansätze könnte die Überwachung des Krankheitsverlaufs verbessert und die Therapie individuell angepasst werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Age-dependent benefit of neoadjuvant treatment in adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction: a multicenter retrospective observational study of young versus old patients. International Journal of Surgery, 109(12), 3804–3814.
  Rompen, Ingmar F.; Crnovrsanin, Nerma; Nienhüser, Henrik; Neuschütz, Kerstin; Fourie, Lana; Sisic, Leila; Müller-Stich, Beat P. & Billeter, Adrian T.
  
• Clinical Characteristics and Oncological Outcomes of Surgically Treated Early-Onset Gastric Adenocarcinoma - a Retrospective Cohort Study. Journal of Cancer, 14(9), 1470-1478.
  Rompen, Ingmar F.; Nienhüser, Henrik; Crnovrsanin, Nerma; Musa, Julian; Haag, Georg Martin; Longerich, Thomas; Fiedler, Timon; Müller-Stich, Beat P.; Sisic, Leila & Billeter, Adrian T.
  
• Perioperative chemotherapy with 5-FU, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for esophagogastric adenocarcinoma: ten years real-life experience from a surgical perspective. Langenbeck's Archives of Surgery, 408(1).
  Sisic, Leila; Crnovrsanin, Nerma; Nienhueser, Henrik; Jung, Jin-On; Schiefer, Sabine; Haag, Georg Martin; Bruckner, Thomas; Schneider, Martin; Müller-Stich, Beat P.; Büchler, Markus W. & Schmidt, Thomas
  
• 584P Genomic and transcriptomic characterization of peritoneal, lung and liver metastases of colorectal carcinoma reveals site-specific differences. Annals of Oncology, 35, S472.
  Crnovrsanin, N.; Lakbir, S.; de Wit, R.; Ketelaars, S.; Kok, N.; Snaebjornsson, P.; Meijer, G.; Abeln, S. & Fijneman, R.
  
• Abstract 3786: Genomic and transcriptomic characterization of peritoneal, lung and liver metastases of colorectal carcinoma reveals site-specific differences. Cancer Research, 84(6_Supplement), 3786-3786.
  Crnovrsanin, Nerma; Lakbir, Soufyan; Wit, Renske d.; Ketelaars, Steven L.; Kok, Niels F.; Snaebjornsson, Petur; Meijer, Gerrit A.; Abeln, Sanne & Fijneman, Remond J.
  
• Definition and Predictors of Early Recurrence in Neoadjuvantly Treated Esophageal and Gastroesophageal Adenocarcinoma: a Dual-Center Retrospective Cohort Study. Annals of Surgical Oncology, 32(3), 1617-1627.
  Rompen, Ingmar F.; Billeter, Adrian T.; Crnovrsanin, Nerma; Sisic, Leila; Neuschütz, Kerstin J.; Musa, Julian; Bolli, Martin; Fourie, Lana; Kraljevic, Marko; Al-Saeedi, Mohammed; Nienhüser, Henrik & Müller-Stich, Beat P.
  
• Inhibition of the renin–angiotensin system in patients with upper gastrointestinal adenocarcinoma. British Journal of Surgery, 111(1).
  Wirsik, Naita M.; Stengel, Svenja; Jung, Jin-On; Sisic, Leila; Crnovrsanin, Nerma; Nienhüser, Henrik; Schleussner, Nikolai; Hamm, Alexander; Büchler, Markus W. & Schmidt, Thomas
  
• Is neoadjuvant chemotherapy followed by surgery the appropriate treatment for esophagogastric signet ring cell carcinomas? A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Surgery, 11.
  Schiefer, Sabine; Crnovrsanin, Nerma; Kalkum, Eva; Vey, Johannes A.; Nienhüser, Henrik; Rompen, Ingmar F.; Haag, Georg M.; Müller-Stich, Beat; Billmann, Franck; Schmidt, Thomas; Probst, Pascal; Klotz, Rosa & Sisic, Leila
  
• Optimal Treatment Strategies for cT2 Staged Adenocarcinoma of the Esophagus and the Gastroesophageal Junction. Annals of Surgery, 280(5), 799–807.
  Wirsik, Naita M.; Kooij, Cezanne D.; Dempster, Niall; Crnovrsanin, Nerma; Donlon, Noel E.; Uzun, Eren; Bhanot, Kunal; Nienhüser, Henrik; Polette, Daniela; Kewani, Kammy; Grimminger, Peter; Reim, Daniel; Seyfried, Florian; Fuchs, Hans F.; Gisbertz, Suzanne S.; Germer, Christoph-Thomas; Ruurda, Jelle P.; Klevebro, Fredrik; Schröder, Wolfgang ... & Bruns, Christiane J.
  
• Prognostic Relevance of the Proximal Resection Margin Distance in Distal Gastrectomy for Gastric Adenocarcinoma. Annals of Surgical Oncology, 31(10), 6900-6908.
  Rompen, Ingmar F.; Schütte, Isabel; Crnovrsanin, Nerma; Schiefer, Sabine; Billeter, Adrian T.; Haag, Georg Martin; Longerich, Thomas; Czigany, Zoltan; Schmidt, Thomas; Billmann, Franck; Sisic, Leila & Nienhüser, Henrik