Einfluß der Ionenpumpe Pmr1 auf Aminosäuretransport und Lipidmetabolismus
Final Report Abstract
Zelluläre Ca2+- und Mn2+-Flüsse sind über die Ca2+/Mn2+-Pumpe Pmr1 eng aneinander gekoppelt. Nach unseren Befunden an Hefezellen zeichnet sich ein Modell der Ca2+/Mn2+-Homöostase ab, worin Ca2+ vorwiegend der Proliferation dient, während Mn2+ für den Übergang zur G0-Phase benötigt wird. Die Ionenpumpe Pmr1 ist für die Umstellung der Ca2+/Mn2+-Homöostase beim Verlassen der Wachstumsphase essentiell. Calcineurin übt mit seinen beiden katalytischen Untereinheiten in diesem Umstellungsprozess auch Mn2+-abhängige, für das Überleben ruhender Zellen essentielle Funktionen aus. Die Ca2+- und Mn2+-Ströme der durch Pmr1 gekoppelten Ca2+/Mn2+- Homöstase sind jeweils durch eigene apoptotische Programme überwacht: findet die Mn2+-abhängige Umsteuerung der Ca2+/Mn2+-Homöostase beim G0-Übergang nicht statt, wird nach der Wachstumsphase der Zelltod durch Aif1 eingeleitet. Vermutlich reagiert Aif1 hierbei auf ein Mn2+-Mangelsignal. Im Gegensatz dazu schützt Aif1 aber bei intralumenalem Ca2+-Mangel im ER vor Zelltod durch die Metacaspase Yca1. Diese Janus-köpfige Rolle von Aif1 - schützend bei Ca2+-Mangel, aber lethal bei Mn2+-Mangel - unterstreicht die Bedeutung von Mn2+ und stellt es hierarchisch über Ca2+. Insgesamt zeigen unsere Arbeiten an Hefe-Pmr1 erstmals einen konzeptionellen Rahmen auf, der verständlich macht, warum homozygote pmr1-/pmr1--Mäuse nicht lebensfähig sind. Zudem wird deutlich, dass die Ionenpumpe Pmr1 in der Regulation der Ca2+/Mn2+-Homöostase eine zentrale Rolle spielt, die offenbar tief in biologisch wichtige Zellstadien eingreift: Wachstum (Ca2+) und G0- Phase (Mn2+).
