Gold-katalysierte Late-Stage Diversifizierung von prenylierten Wirkstoffen und Biomolekülen mit gasförmigem Acetylen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Acetylen ist das kleinstmögliche Alkin und eine wichtige Basischemikalie in verschiedenen industriellen Prozessen. Obwohl bereits seit einigen Jahrzehnten bekannt ist, dass Au(I)- Komplexe Alkine selektiv aktivieren können, wurde die Reaktivität kationischer Au(I)- Komplexe mit Acetylen bisher kaum untersucht. Generell sind intermolekulare Au(I)- katalysierte Reaktionen von Alkinen mit Alkenen weniger untersucht und aufgrund von Oligomerisierungen und unerwünschter Reaktivität der entstehenden Cyclopropylgold(I)- Carbene schwieriger zu kontrollieren. Dies gilt insbesondere für Reaktionen mit Acetylen, da die Kontrolle der genauen Stöchiometrie schwierig ist und die resultierenden Au(I)- Acetylenkomplexe sehr elektrophil sind. Ziel dieses Projekts war die stereoselektive Insertion einer Acetyleneinheit in Doppelbindungen, was zu (Z,Z)-Butadienen führt, die mit den üblichen Methoden nur schwer darstellbar sind. Diese Reaktion sollte dann für die late-stage-Funktionalisierung von prenylierten Arzneimitteln und Biomolekülen eingesetzt werden. Während der Bearbeitung des Projekts konnte beobachtet werden, dass ein sterisch anspruchsvoller, kationischer Au(I)-Katalysator, der einen Tris(biphenyl)phosphin-Liganden enthält, in der geplanten Reaktion sehr reaktiv ist. Damit konnte das gewünschte (Z,Z)-Butadien aus α-Methylstyrol sogar bei Temperaturen unter 0 ºC erhalten werden. Der Katalysator und alle anderen getesteten Katalysatoren waren jedoch nicht in der Lage, zwischen Produkt und Edukt zu unterscheiden, was zu unkontrollierbaren Mengen an Oligomerisierung und somit zu nur mäßigen Ausbeuten des gewünschten Insertionsprodukts führte. Um diese Probleme zu umgehen, wurde eine Insertion von Acetylen in Cyclobutene ins Auge gefasst die zu selektiveren Reaktionen führen sollte, da a) Cyclobutene eine wesentlich größere Ringspannung aufweisen als die Cyclohexadienprodukte, was eine einfache Insertion begünstigt; b) der Einbau einer Abgangsgruppe in diese Cyclobutene würde zu weniger nucleophilen Alkenen führen, aber die Eliminierung würde direkt einen aromatischen Ring ergeben, der eine weitere Insertion unmöglich macht. Auf Grundlage dieser Annahmen wurde eine formale Au(I)-katalysierte C2-Ringvergrößerung von Cyclobutenylacetaten entwickelt, die zur Bildung von Biphenylen führt. DFT-Berechnungen gaben Einblicke in den Mechanismus, der aus einer acetatunterstützten Ringerweiterung eines Bicyclo[2.1.0]pentyl-Gold(I)carbens und einer Au(I)-katalysierten Acetateliminierung besteht. Zudem wurde in einem damit nicht zusammenhängenden Nebenprojekt die Totalsynthese von Monomarginin untersucht. Monomarginin ist ein 2,7-Naphthyridin-Alkaloid, ähnlich dem Sampangin, das aufgrund seiner Substitution eine überraschend schwierige synthetische Herausforderung darstellt. Der Schlüsselschritt dieser Synthese sollte eine Au(I)-katalysierte Hydroarylierung eines Diins sein, um effektiv ein Schlüssel-Dihydropyridin zu synthetisieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Towards the Total Synthesis of Monomarginine, ICIQ School 2023, Tarragona/Spain.
M. P. Beller, G. Ogalla & E. García-Padilla
