Kombinierte zielgerichte Unterbrechung AGR2/IGF1-vermittelter parakriner und reziproker Signalwege zur Therapie des duktalen Pankreascarcinoms

• Antragsteller: Privatdozent Bo Kong, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513617385

Das duktale Pankreaskarzinom ist eine aggressive Erkrankung, welche durch eine ausgeprägte Desmoplasie gekennzeichnet ist. Duktale Pankreaskarzinomzellen kommunizieren über parakrine und reziproke Signalwege aktiv mit Krebs-assoziierten Fibroblasten (CAFs, cancer-associatied fibroblasts), welche synergistisch sowohl den Tumorprogress als auch eine desmoplastische Reaktion fördern. Daher ist es äußerst wichtig, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die diesen schädlichen Wechselwirkungen zugrunde liegen. Hierzu berichten wir über AGR2 (anterior gradient 2), eine im endoplasmatischen Retikulum (ER) angesiedelte Protein-Disulfid-Isomerase, welche durch duktale Pankreaskarzinomzellen sezerniert wird, um parakrin CAFs über den Hedgehog (Hh)-Rezeptor und/oder den Wnt-Signalweg zu aktivieren. Im Gegenzug senden CAFs ein reziprokes, über IGF1 (Insulin-like growth factor 1) vermitteltes Signal zurück an die Pankreaskarzinomzellen, wodurch die AGR2-Transkription über die IGF1R/c-Jun-Kaskade gesteigert wird. Weiterhin agiert intrazelluläres AGR2 als Thioredoxin, das die IGF1R-Präsentation auf der Zelloberfläche der duktalen Pankreaskarzinomzellen fördert und extrazelluläres AGR2 fördert die IGF1-vermittelte IGF1R-Aktivierung indem die mTORC2-Aktivität autokrin gesteigert wird, um damit die Aktivität der IGF1R/c-Jun-Kaskade sicherzustellen. So formen der durch die Tumorzellen sezernierte AGR2 und die durch CAFs gesendeten reziproken IGF1-Signale einen Teufelskreis, der auf verschiedenen Ebenen eine Exazerbation der desmoplastischen Reaktion und der Tumorgenese bewirkt. Dementsprechend kann eine kombinierte, auf beide Mechanismen zielgerichtete Therapie diese Synergismen effektiv unterbrechen, die desmoplastische Reaktion abschwächen und die (möglicherweise Th2-vermittelte humorale) Antitumor-Immunität in transgenen Mausmodellen wiederherstellen. Zusammenfassend halten wir eine kombinierte zielgerichtete Unterbrechung der AGR2/IGF1-mediierten parakrinen und reziproken Signalwege für eine potientielle Therapiestrategie gegen das duktale Pankreaskarzinom.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen