Charakterisierung des neuen Histon-Methyl-Lysin-Bindungsmotivs der DEAD-Box-Helikase DDX19A und Analyse seiner molekularen und zellulären Funktion

• Antragsteller: Dr. Philipp Rathert
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513657057

In einer Veröffentlichung aus unserem Labor haben wir eine neuartigeFunktion der DEAD-box Helikase DDX19A beschrieben, die über dieEntfernung transkriptionsassoziierter R-loops zur LSD1-vermitteltenGenrepression beiträgt. Weiterhin wurde eine spezifische Bindungvon DDX19A an trimethyliertes Lysin 27 von Histon H3 (H3K27me3)und trimethyliertes Lysin 20 von Histon H4 (H4K20me3) beobachtet(Pinter et al., 2021). Die biologische Funktion dieser Wechselwirkungbleibt unvollständig verstanden. Die hohe Affinität von DDX19A zuHistonmodifikationen, die mit der Genrepression verbunden sind,weist jedoch entweder auf eine mögliche Rolle bei der Rekrutierungvon DDX19A an Chromatin oder auf einen Mechanismus zurStimulierung seiner Helikaseaktivität hin, um transkriptionsassoziierteR-loops während des Übergangs von einem aktiv transkribierten zueinem reprimierten Gens zu entfernen. Bisher wurde nicht berichtet,dass DDX19A mit modifizierten Histonen interagiert, und es enthältkeine der bisher bekannten Histon-Lesedomänen. Das beschriebeneProjekt zielt darauf ab, die mechanistischen Auswirkungen derBindung von DDX19A an H3K27me3 und H4K20me3 genauer zuuntersuchen, um unser Verständnis der Kernfunktionen von DDX19Azu verbessern. Unsere Ergebnisse könnten sich auf zusätzlicheDEAD/H-Box-Helikasen erstrecken und könnten mögliche zusätzlicheunbekannte Regulationswege dieser Helikasen aufzeigen. Darüberhinaus können diese wenig untersuchten Bindungsmotive letztendlichzu neuen Ansätzen für das therapeutische Targeting dieser Proteineführen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen