Identifikation von Multiples Myelom-initiierender Zellen mittels integrierten Einzelzell- und Lineage Tracing Technologien

• Antragsteller: Dr. Simon Haas, Ph.D.; Professor Dr. Jan Krönke; Dr. Leif Ludwig
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514061504

Das Multiple Myelom ist eine maligne Plasmazellerkrankung und gehört zu den häufigsten hämatologischen Neoplasien. Multimodale Behandlungen mit Proteasom-Inhibitoren, Thalidomid-Analoga und Immuntherapien wie monoklonalen Antikörpern und Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Zellen haben das Überleben von Multiple Myelom Patienten in den letzten Jahren deutlich verbessert. Trotz intensiver Behandlungskonzepte mit Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation entwickeln jedoch nahezu alle Multiple Myelom Patienten ein Rezidiv aufgrund persistierender, therapieresistenter Tumorzellen und versterben letztendlich an ihrer Erkrankung. Umfassende genetische Untersuchungen haben nur bei wenigen Patienten Ursachen der Therapieresistenz aufdecken können, die meistens auch nur eine bestimmte Medikamentenklasse betreffen. Dies deutet darauf hin, dass überwiegend nicht-genetische Mechanismen an der Resistenzentstehung beteiligt sind. Darüber hinaus besteht beim Multiple Myelom eine große intraindividuelle Heterogenität: während die Mehrzahl der Multiple Myelom-Zellen bei einem Patienten auf die Therapie anspricht, persistieren wenige, therapieresistente Zellen, die das Reservoir für die Entstehung eines Rezidivs bilden. Die vollständige Eradikation dieser therapieresistenten Zellen erfordert die Entwicklung neuer Therapieansätze, um eine vollständige Heilung zu ermöglichen. Aufgrund des Fehlens geeigneter Technologien konnten die zellulären und molekularen Eigenschaften sowie therapeutische Angriffspunkte der seltenen therapieresistenten Myelomzellen bisher nur unzureichend erfasst werden. In dem beantragten Projekt schlagen wir vor, die Therapie-resistenten, Multiples Myelom-initiierenden Zellen mit Hilfe von integrierten Einzelzell- und Lineage-Tracing Analysen zu identifizieren und charakterisieren. Dafür sollen gepaarte, primäre Patientenproben vor Therapiebeginn, in Remission und im Rezidiv durch Einzelzell-Multi-Omics Ansätzen untersucht werden. Durch das simultane Auslesen des Transkriptoms, des Chromatin-Profils, der Oberflächen-Marker und klonaler Information durch die Bestimmung von Immunglobulin-Rearrangements und somatischer mitochondrialer DNA-Mutationen können zelluläre Verwandtschaften entschlüsselt und gleichzeitig Myelom-initiierende Zellen identifiziert und charakterisiert werden. Die aus den Einzelzellanalysen hervorgehenden Ergebnisse bilden eine Basis für die Optimierung von Methoden zum Therapiemonitoring sowie für die Entwicklung neuer Therapien gegen resistente Myelom-Zellen und haben somit das Potential die Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen