Mechanismen der DNA-Doppelstrangbruch-Reparaturdefizienz und Strahlenempfindlichkeit HPV-positiver Kopf-Hals-Tumorzellen

• Antragsteller: Dr. Thorsten Rieckmann
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514616755

Die Häufigkeit von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Halsbereiches (engl. HNSCC), die durch Hochrisiko-Typen des Humanen Papillomvirus (HPV) bedingt sind, steigt in vielen westlichen Ländern seit Jahren kontinuierlich an. Eine besondere Eigenschaft dieser HPV-induzierten Tumoren ist eine hohe Empfindlichkeit gegenüber Strahlentherapie. Aufgrund der daher ebenfalls hohen Heilungsraten und der in HNSCC-Patienten oft besonders hohen therapiebedingten Nebenwirkungen und der gravierenden langfristigen Einschränkungen in der Lebensqualität, laufen momentan verschiedene klinische Studien zur Deeskalation der aktuell intensiven Therapien. Bezüglich der Ursachen der erhöhten Tumorstrahlenempfindlichkeit ist von uns und anderen eine bereits hohe zelluläre Strahlenempfindlichkeit aufgrund einer stark eingeschränkten Fähigkeit zur Reparatur strahleninduzierter DNA Doppelstrangbrüche beschrieben worden. Auch bezüglich der molekularen Mechanismen des DNA Reparaturdefektes bestehen bereits verschiedene Publikationen, jedoch sind diese in ihren Aussagen oft widersprüchlich und z.T. nur schwer miteinander vereinbar. Da entscheidende Versuche zudem oftmals nur an wenigen HPV-positiven HNSCC-Zelllinien oder in nicht-HNSCC Tumorzellen durchgeführt wurden und wir diverse Hypothesen nicht bestätigen konnten, besteht aus unserer Sicht hinsichtlich der molekularen Mechanismen weiterhin grundlegender Klärungsbedarf. Das Ziel dieses Projektes ist daher die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen der eingeschränkten DNA Reparatur in HPV-positiven HNSCC-Zellen.Zu diesem Zwecke sollen zum einen die von HPV-positiven und HPV-negativen HNSCC Zellen benutzten Doppelstrangbruch-Reparaturwege in kompetitiven Reportergen-Modellen auf dem molekularen Level untersucht und miteinander verglichen werden. Des Weiteren soll die Kinetik der Strahlenantwort HPV-positiver und HPV-negativer HNSCC-Zellen auf der Ebene der Signaltransduktion (Kinom), der Ebene der mRNA-Expression (Transkriptom) und der Ebene der Chromatin-assoziierten Proteininteraktionen (Chromatin-assoziiertes Proteom) detailliert verglichen werden. Neben diesen offenen Versuchsansätzen sollen bisher nicht hinreichend untersuchte, z.T. in eigenen Vorarbeiten identifizierte, HPV-modulierte Reparatur-assoziierte Faktoren auf Ihren genauen Einfluss auf die DNA-Reparatur HPV-positiver HNSCC-Zellen untersucht werden. Durch die Validierung identifizierter Faktoren und Mechanismen an diversen weiteren HPV-positiven HNSCC-Zellen und Modellen wird ihre Allgemeingültigkeit für HPV-positive HNSCC überprüft. Das exakte Verständnis der molekularen Vorgänge soll mittelfristig auch Targets und Ansatzpunkte für wirklich HPV-spezifische Therapiekonzepte zur größtmöglichen Schonung des Normalgewebes der betroffenen Patienten und somit minimale Toxizitäten liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen