Die Rolle des HNF4a Transkriptionsnetzwerks bei der Aufrechterhaltung von essenziellen Leberfunktionen während des akuten Leberversagens

• Antragsteller: Dr. Honglei Weng, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515099327

Massiver Hepatozytenverlust führt zu akutem Leberversagen (ALF), einem medizinischen Notfall mit weltweit hoher Sterblichkeit. In einer solchen Notfallsituation ist die Aufrechterhaltung essenzieller Leberfunktionen durch die verbleibenden Hepatozyten und aktivierten Lebervorläuferzellen (liver progenitor cells; LPC) entscheidend für das Überleben der Patienten. HNF4alpha ist ein Master-Transkriptionsfaktor, der die Expression von mehr als 40 % aller aktiven Gene in Hepatozyten reguliert. Daher ist die Expression von HNF4alpha in den verbleibenden Hepatozyten und LPC von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung essenzieller Leberfunktionen bei ALF. Bis heute ist der detaillierte Mechanismus, wie Hepatozyten und LPC HNF4alpha unter den erschwerten Bedingungen eines massiven Hepatozytensterbens und einer schweren Entzündung exprimieren, weitgehend unbekannt. Unsere jüngsten Studien haben gezeigt, dass Aktivin die Expression von Gerinnungsfaktoren durch eine Hochregulierung der HNF4alpha-Expression in LPC induziert, und dadurch den klinischen Ausgang der ALF entscheidend mitbestimmt. Darüber hinaus erfordert die Bindung von HNF4 an die Enhancer-Regionen von Zielgenen den Pionierfaktor FOXA2, um Chromatin sowohl in Hepatozyten als auch in LPC zugänglich zu halten. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wollen wir die folgenden Hypothesen untersuchen: (1) Unterstützt durch den Pionierfaktor FOXA2 bildet HNF4 in Synergie mit weiteren Transkriptionsfaktoren wie C/EBPalpha ein Transkriptionsnetzwerk in Hepatozyten, das überlebensrelevante Gene reguliert. (2) Wenn eine schwere Entzündung die HNF4alpha-Expression in Hepatozyten hemmt, koordiniert FOXA2 die Interaktion mit Transkriptionsfaktoren wie RAR, um essenzielle Gene zu regulieren. (3) Bei ALF mit MHN initiieren aktivierte LPC ein HNF4alpha-dominiertes Transkriptionsnetzwerk, das essenzielle Leberfunktionen in Gewebebereichen sicherstellt, in denen keine Hepatozyten überlebt haben. FOXA2 ist für das Funktionieren dieses Transkriptionsnetzwerk notwendig. Um diese Hypothesen zu bestätigen, werden primäre Hepatozyten und LPC sowie Zelllinien für molekularbiologische Untersuchungen in vitro verwendet. Die Rolle und mögliche Mechanismen der Transkriptionsregulation bei ALF werden in vivo an Patienten, Acetaminophen- und LPS- sowie D-Galactosamin-behandelten Mäusen und Metronidazol-behandelten Zebrafischen untersucht. Die Klärung der genauen molekularen Mechanismen, die nach einem massiven Hepatozytenverlust essenzielle Leberfunktionen aufrechterhalten, wird unser Verständnis der ALF verbessern und neue Angriffspunkte für lebensrettende therapeutische Interventionen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen