Festphasensynthese natürlicher und modifizierter phenolischer Glykolipide von Mycobacterium Leprae und anderen Mykobakterien
Final Report Abstract
Verschiedene Studien zur Infektionskrankheit Lepra haben gezeigt, dass das spezifisch auf der Zelloberfläche des Krankheitserregers Mycobacterium Leprae vorkommende phenolische Glykolipid I (PGL‐I) eine zentrale Rolle in der Pathogenese dieser Krankheit spielt. Über die charakteristische Trisaccharid‐Einheit von PGL‐I kann das Bakterium an einen spezifischen Rezeptor auf der Schwann‐Zelle binden, wodurch verschiedene Prozesse in Gang gesetzt werden, über die das Mykobakterium in die Zelle eindringt und dort die Bildung der Myelin‐Schicht inhibiert, was langfristig zur Schädigung der Nervenzellen führt. Trotz intensiver Untersuchungen sind verschiedene Fragen zur genauen Wirkungsweise und zu den beteiligten Rezeptoren noch offen. Im Rahmen dieses Projekts wurden verschiedene fluorierte Derivate des PGL‐I hergestellt, die einen Ansatzpunkt zur Klärung der offenen Fragen bieten könnten. In den methodischen Arbeiten zu diesem Projekt wurde zunächst untersucht, ob Perfluoroctansulfonylfluorid (OctF) für die Fluorierung verschiedener Kohlenhydrate eingesetzt werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass verschiedene Kohlenhydratvorläufer mit OctF in guten Ausbeuten fluoriert werden können, jedoch muss in der Regel für jedes Startmaterial die Synthese optimiert werden, um die Ausbeute zu maximieren. Weiterhin können Glykoside, die mit anderen Fluorierungsmitteln schwierig zu fluorieren sind, auch mit der hier vorgestellten Methode nur wenig besser umgesetzt werden, was den Einsatz der Methode begrenzt. Im weiteren Projektverlauf konnte die Synthese der fluorierten PGL‐I Derivate erfolgreich abgeschlossen werden, wobei hier intensive Optimierungsarbeiten notwendig waren. Erwartungsgemäß war insbesondere der selektive Austausch der Hydroxylgruppen durch Fluor eine große Herausforderung. Bei den Synthesen der fluorierten Kohlenhydratbausteine wurden meist zahlreiche Nebenprodukte gebildet, die nur sehr schwierig abgetrennt werden konnten. Es zeigte sich, dass nicht nur die gewählten Reaktionsbedingungen, sondern auch die Konfiguration im Startmaterial einen entscheidenden Einfluss auf den Umsatz der Fluorierung hat. Der Aufbau der fluorierten Derivate des PGL‐I aus den verschiedenen Kohlenhydratbausteinen war ebenfalls schwierig, was teilweise auf die Reaktivität der fluorierten Bausteine zurückzuführen ist. Nach einem Wechsel von einer linearen Synthesestrategie zur „blockweisen“ Verknüpfung ist es gelungen, die drei fluorierten Derivate in moderaten bis guten Ausbeuten zu erhalten. Hauptproblem war hier insbesondere, die oft geringe Selektivität bei der Verknüpfung der beiden Rhamnosebausteine, da keine selektivitätssteuernde Schutzgruppe eingesetzt werden konnte. Die ursprüngliche Idee, die Synthese der PGL‐I‐Derivate auf der Festphase durchzuführen wurde aufgrund der Herausforderungen in der Synthese in Lösung nicht weiter verfolgt. Stattdessen wurde die Anwendung der „Fluorous Solid‐Phase Extraction“ mittels eines „Fluorous Tag“ in der Synthese der fluorierten Derivate untersucht, diese Methode war jedoch aufgrund zahlreicher Trennprobleme nicht erfolgreich.
