Inhibition der schadensvermittelten Freisetzung von Interleukin-1β und Interleukin-18 durch kurzkettige Fettsäuren (short chain fatty acids, SCFAs)

• Antragstellerin: Dr. Katrin Richter
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515250365

Extrazelluläres ATP ist ein „Gefahrensignal“, das Zellschäden signalisiert und die Freisetzung der pro-inflammatorischen Zytokine Interleukin-1β (IL-1β) und IL-18 aus Monozyten, Makrophagen und Epithelzellen induziert. Diese Zytokine spielen eine zentrale Rolle bei der Immunabwehr von Pathogenen. Eine erhöhte, unkontrollierte Zytokinfreisetzung kann hingegen zu einer systemischen Entzündung führen, eine häufige und lebensbedrohliche Komplikation nach schweren Verletzungen, ausgedehnten Operationen oder Ischämie-/Reperfusionsschäden. Da aktuell kaum wirksame Therapien verfügbar sind, ist die Mortalität systemischer Entzündungen inakzeptabel hoch. Es ist daher von großem klinischem Interesse, therapeutische Ansätze zu finden, die die schadensvermittelte Freisetzung dieser Zytokine regulieren, ohne die Infektabwehr zu unterbinden. In diesem Projekt soll ein anti-inflammatorischer Mechanismus charakterisiert werden, der durch kurzkettige Fettsäuren (short chain fatty acids, SCFAs) induziert wird und die ATP-vermittelte Freisetzung von IL-1β und IL-18 inhibiert. SCFAs werden von bestimmten Darmbakterien beim Abbau von Ballaststoffen produziert und freigesetzt. In unveröffentlichten Pilotexperimenten wurde die ATP-induzierte IL-1β- und IL-18-Freisetzung aus Monozyten, Makrophagen und Kolonepithelzellen effizient durch SCFAs sowie durch synthetische Agonisten von SCFA-Rezeptoren inhibiert, wohingegen ein ATP-unabhängiger Mechanismus der Zytokinfreisetzung durch ein bakterielles Toxin nicht beeinflusst wurde. Die Ergebnisse weiterer Experimente lassen vermuten, dass diese anti-inflammatorische Funktion der SCFAs durch SCFA-Rezeptoren und nikotinerge Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) vermittelt wird. Traditionell sind nAChRs als ligandengesteuerte Ionenkanäle bekannt, die z.B. der neuronalen Reizweiterleitung dienen. Ich konnte in vorherigen Publikationen zeigen, dass die Aktivierung von nAChRs in Monozyten einen metabotropen, anti-inflammatorischen Signaltransduktionsweg induziert und gehe davon aus, dass dies auch für SCFAs zutrifft. Dadurch ergibt sich ein vollkommen neuer therapeutischer Ansatz zur Therapie der schadensvermittelten sterilen Entzündung. Die Ziele dieses Projektes ist die Aufklärung: 1. ob SCFAs die ATP-vermittelte Inflammasomaktivierung und Zytokinfreisetzung in primären, humanen Monozyten, Makrophagen und Kolonepithelzellen inhibieren; 2. des SCFA-vermittelten Signaltransduktionsmechanismus, der über metabotropes Signaling von nAChRs zur Hemmung der ATP-induzierten Zytokinfreisetzung führt; 3) ob der Mechanismus in vivo aktiv ist und somit therapeutisches Potenzial gegen sterile Inflammation hat. Dieses Projekt wird einen neuen durch SCFAs induzierten anti-inflammatorischen Mechanismus aufklären und seine Wirksamkeit in vivo prüfen. Damit werden wegweisende Therapieansätze der sterilen, systemischen Entzündung aufgezeigt und so die Grundlage für ein klinisch ausgerichtetes Folgeprojekt geschaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen