Mechanistische Aufklärung und therapeutische Blockade von inflammatorischen Signalwegen in Pankreaskarzinom-Subtypen

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter Saur; Professor Dr. Marc Schmidt-Supprian; Professor Dr. Fabian Theis
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515571394

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist eine hochaggressive und heterogene Krebserkrankung, die eine bemerkenswerte Resistenz gegenüber Chemo- und Immuntherapien aufweist und mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von ~1% fast immer tödlich endet. Die molekularen und zellulären Mechanismen die das Immunsystem mit protumorigenen inflammatorischen Signalwegen in Pankreaskarzinomzellen und deren Mikromilieu verbinden, sind bisher unzureichend untersucht. Wir analysieren systematisch wie genetisch definierte PDAC Subtypen Entzündungssignale an ihre Mikroumgebung senden und untersuchen, wie diese Signale die PDAC-Progression, die therapeutische Wirksamkeit und die Therapieresistenz beeinflussen. Das übergeordnete Ziel unserer Experimente ist es protumorigene inflammatorische Faktoren aufzudecken und neuartige Behandlungsstrategien für die Translation in die Klinik zu entwickeln. Herzu werden wir im Rahmen des beantragten Projektes die folgenden spezifischen Fragestellungen bearbeiten: 1) Systematische Analyse der TME-Heterogenität in ihrem anatomischen Kontext 2) Identifizierung und gezielte Manipulation der Tumor-Wirt-Interaktion und Kommunikation 3) Verbesserung des therapeutischen Ansprechens von PDAC-Subtypen durch TME-Modulation Im Arbeitspaket 1 werden wir das Tumormikromilieu von PDAC Subtypen mit Hilfe von Einzelzelltechnologien untersuchen und das T- und B-Zell-Repertoire charakterisieren, um die klonale Dynamik der infiltrierenden Lymphozyten zu analysieren. CITE-seq und zelltypspezifische MS-basierte Proteomanalysen werden eine unvoreingenommene Bestimmung der globalen Proteome von Immun- und Krebszellen in vivo ermöglichen. Diese Datensätze werden mit räumlichen Transkriptomanalysen am histologischen Schnitt (spatial transcriptomics), der Histologie und der Multiparameter-Immunfluoreszenz integriert, um präzise Informationen über die Lokalisierung und die unmittelbaren zellulären Interaktionen PDAC Subtypen zu erhalten. Die bioinformatische Datenintegration wird zelluläre Kommunikationsnetzwerke in Tumorsubtypen aufdecken und die mutmaßlichen Treiber solcher Interaktionen identifizieren. Im Rahmen des zweiten Arbeitspaketes werden wir Co-Kultursysteme von PDAC-Subtypen sowie in vivo Modelle nutzen, um basale und medikamentös perturbierte Tumor-Wirt Interaktionen zu funktionalisieren. Kritische binäre Interaktionen oder transkriptionelle Knotenpunkte, die die Tumorzell-TME-Kommunikation regulieren, werden durch genetische Ablation in vitro und in vivo untersucht. Im Rahmen von Arbeitspaket 3 werden wir in pharmakologischen und genetischen Untersuchungen Vulnerabilitäten von PDAC Subtypen identifizieren und basierend auf den Ergebnissen der Ziele 1 und 2 neue (immunmodulierende) Kombinationstherapien entwickeln, die wir in vivo testen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen