Wartung und Reparatur von mitochondrialen Proteinkomplexen

• Antragstellerin: Dr. Ilka Wittig
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515944830

Für die Bereitstellung von Energie, Metaboliten, Cofaktoren und die Aufrechterhaltung einer Vielzahl von metabolischen Wegen ist die Funktion von mitochondrialen Proteinkomplexen essenziell. Bisher wurde die Assemblierung von Multiproteinkomplexen, wie z.B. den Komplexen der Oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS), intensiv in proliferierenden Zelllinien untersucht. Diese Studien spiegeln größtenteils die de-novo Montage wider und geben nur begrenzte Informationen über die Dynamik von Proteinkomplexen in differenzierten Zellen und Geweben. Im Steady-State stellt sich in differenzierten Zellen ein Equilibrium aus mitochondrialer Biogenese und Mitophagie ein, das an den Energiebedarf der Zelle angepasst ist. Dieser Makroregenerationsprozess der Mitochondrien scheint aber nicht der einzige Weg zu sein, der die Funktionsfähigkeit der Mitochondrien in Geweben aufrechterhält. In Proteomics-Studien zeigen wir und andere eine deutliche Heterogenität in den Turnover-Raten mitochondrialer Proteine. Sie überspannen wenige Stunden bis hin zu Monaten. Dies macht deutlich, dass es Mechanismen geben muss, die den gezielten unabhängigen Abbau und Austausch individueller Proteine kontrolliert. Wir haben bisher die mitochondriale Matrixprotease CLPP und das Hitzeshockprotein DNAJC30 als Servicefaktoren identifiziert, die an der Mikroregeneration von Komplex I der Atmungskette beteiligt sind und deren Defekte zu mitochondrialen Erkrankungen führen. Mit unserer kürzlich entwickelten Methode des Dynamischen Pulsed-SILAC Complexome Profiling können wir Austauschprozesse in Proteinkomplexen zeitaufgelöst studieren. Um diese Mikroregenerationsprozesse näher zu verstehen, möchten wir ermitteln, ob (1) Wartung und Reparatur von mitochondrialen Proteinkomplexen stressinduzierbar sind, (2) wie und welche Faktoren an der turnusmäßigen und induzierbaren Regeneration von Komplex I beteiligt sind, und (3) welche mitochondrialen Chaperone und Proteasen zusätzlich in Routinechecks und Wartungen an mitochondrialen Komplexen involviert sind. Mit der Entschlüsselung der regenerativen Prozesse innerhalb von Mitochondrien werden wir weitere Erkenntnisse gewinnen, die den degenerativen Prozess des Alterns und die Pathomechanismen von mitochondrialen Erkrankungen erklären und Grundlage für zukünftige therapeutische Konzepte sein können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen