In vivo suppression of injury induced and uPAR regulated vascular smooth muscle cell migration using adenovirus-mediated gene transfer of dominant negative Janus kinases

• Applicant: Professorin Dr. Inna Dumler
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 1998 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5160028

Der vorliegende Antrag stellt eine Fortsetzung der gegenwärtigen Forschungsarbeit der Arbeitsgruppe über die Rolle der Serinprotease Urokinase (uPA) und ihrem spezifischen Rezeptor (uPAR) bei der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen dar. uPA kan über seine proteolytische Funktion hinaus durch Bindung an den uPAR eine Vielzahl bisher nur unzureichend verstandener intrazelluläre Signalwege aktivieren, die zu Zellmigration und Proliferation führen. Die AG zeigte vor kurzem, dass der JakStat Signalweg eine wesentliche Rolle in der uPA-abhängigen Signaltransduktion sowohl in humanen glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC), als auch in Endothelzellen spielt. Die neuen Ergebnisse weisen darauf hin, daß in VSMC dieser Signalweg funktionell mit dem der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-K) verknüpft ist. uPA induziert die direkte Bindung der Janus-Kinase Tyk2 an beide Src homologen Einheiten (SH") der regulatorischen Untereinheit p85 der PI3-K und führt zu deren Aktivierung. Diese ist für die durch uPA-gesteuerte Migration VSMC verantwortlich. Basierend darauf ergibt die Hypothese der AG, daß die Signalproteine, die uPA zur Regulation der Migration VSMC benutzt, aus der Tyrosinkinase Tyk2, der Lipidkinase PI3-K und kleinen GTPasen der Rho-Familie bestehen, die als Effektoren der PI3-K zu Zytoskelettreorganisation und Zellmigration führen. Die Aufklärung der diesen Signalkaskaden zugrundeliegenden molekularen Mechanismen wird neue Erkenntnisse über die Steuerung der Migration VSMC liefern und die Grundlagen für eine gezielte Signaltransduktionstherapie schaffen.

• DFG Programme: Research Grants
• International Connection: Russia
• Participating Person: Professor Dr. Vsevolod A. Tkachuk