Untersuchung von Resistenzmechanismen bei der synNotch-CAR T-Zell-vermittelten Glioblastom-Therapie und Evaluierung potenzieller Minderungsstrategien

• Antragsteller: Dr. Marco Gallus
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516778857

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste primäre bösartige Hirntumor mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von weniger als 2 Jahren und einer Rezidivrate von nahezu 100 %. Daher werden dringend neue therapeutische Strategien benötigt. Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR T) ist vielversprechend, doch müssen verschiedene Herausforderungen wie das Fehlen idealer Zielantigene, T-Zell-Erschöpfung und die durch den Tumor verursachte Immunsuppression gelöst werden. Kürzlich wurde entdeckt, dass chimäre Formen von Notch, einem Typ-1-Transmembranprotein, als allgemeine Plattform für die Entwicklung neuer Zell-Zell-Kontakt-Signalwege dienen können (Synthetic Notch "synNotch"). Dies ermöglicht die Entwicklung von T-Zellen, die mit Hilfe synthetischer Notch-Rezeptoren maßgeschneiderte therapeutische Reaktionsprogramme aufweisen. Unter Ausnutzung dieser neuartigen Technologie wurde eine neue Generation innovativer T-Zell-Schaltkreise entwickelt, die Glioblastomzellen auf der Grundlage der "Prime-and-Kill"-Strategie erkennen. Bei dieser Strategie wird das Priming-Antigen, welches ausschließlich auf Gehirn- oder GBM-Zellen exprimiert wird, vom synNotch-Rezeptor erkannt und hierdurch die Expression eines CAR (synNotch-CAR=SYNC) induziert. Dies bietet die Möglichkeit, wenig spezifische GBM-Antigene sicher zu bekämpfen und ist zudem mit einer hervorragenden T-Zell-Persistenz in vivo verbunden. Obwohl dieser neue Ansatz vielversprechend erscheint, ist bisher nicht bekannt, wie effizient SYNC-T-Zellen in einem intakten Immunsystem arbeiten. Jüngste Studien haben gezeigt, dass gegenläufige immunregulatorische Moleküle wie der programmed death-ligand 1 (PD-L1) und Transforming growth factor ß1 (TGF-β1) eine Schlüsselrolle bei der tumorinduzierten Immunsuppression zu spielen scheinen. Daher werden nun Studien benötigt, die die SYNC-T-Zelltherapie mit der Blockade dieser Moleküle in einem intakten Immunsystem kombinieren. Ziel dieser Studie ist, potenzielle Resistenzmechanismen der SYNC-T-Zelltherapie in immunkompetenten C57BL/6-Mäusen zu untersuchen, die EGFRvIII-exprimierende Hirntumore der wenig immunogenen SB28-Maus-Gliomzelllinie tragen. Als Therapie werden B-SYNC T-Zellen eingesetzt, die vom Okada-Labor entwickelt wurden. Diese Zellen werden durch das ZNS-spezifische Antigen Brevican geprimert und exprimieren nach Aktivierung ein Anti-EGFRvIII-CAR. Untersucht wird die Wirksamkeit der B-SYNC-Therapie allein und in Kombination mit der intravenösen Infusion von monoklonalen Antikörpern, die gegen PD-1 oder TGF-ß1 gerichtet sind. Als untergeordnetes Ziel soll zudem ermittelt werden, ob die Expression von anti-PD-1- oder anti-TGF-ß1-Antikörper direkt durch die SYNC-T-Zelle selbst, integriert als zusätzliche Nutzlast in den synNotch-Kreislauf, eine mögliche lokale Immunsuppression überwinden kann und möglicherweise der Infusion von Antikörpern überlegen ist.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Hideho Okada, Ph.D.