Entschlüsselung der Mechanismen, die der Dynamik fokaler Adhäsionen und der Zellmigration zugrunde liegen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Tanja Maritzen
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 516983053

Zellen sind über komplex zusammengesetzte Multiproteinverbünde in der extrazellulären Matrix verankert. Diese fokalen Adhäsionen dienen nicht nur als transiente Ankerpunkte bei der Zellmigration, sondern auch als wichtige Signalplattformen. Daher spielen fokale Adhäsionen eine entscheidende Rolle bei zahlreichen physiologischen Prozessen wie der Morphogenese, der Wundheilung und der Immunabwehr. Darüber hinaus trägt eine veränderte Dynamik fokaler Adhäsionen zur Pathologie verschiedener Krankheiten bei, von chronischen Entzündungen bis hin zu metastasierenden Tumoren. Trotz der bekannten Bedeutung fokaler Adhäsionen ist unser Wissen über ihren regulierten Turnover noch sehr lückenhaft. Zwar wurden endozytische Faktoren, Trafficking-Proteine und Proteasen in diesen Prozess impliziert, doch ist noch völlig unklar, wie die verschiedenen Mechanismen in einer räumlich und zeitlich koordinierten Weise zusammenwirken, um die Auflösung fokaler Adhäsionen zu bewirken. Außerdem wurden bei den bisherigen kandidatenbasierten Ansätzen wahrscheinlich wichtige Akteure übersehen. Meine Gruppe hat damit begonnen, diese kritische Lücke zu schließen, indem sie erfolgreich einen systematischen, Mikroskopie-basierten, Genom-weiten siRNA-Screen durchgeführt hat, um wesentliche Mediatoren und Regulatoren der Auflösung fokaler Adhäsionen zu identifizieren. Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es, die molekulare Rolle der in unserem Screen identifizierten Kandidaten in Bezug auf die Dynamik fokaler Adhäsionen und die Zellmigration zu entschlüsseln. Dabei verfolgen wir zwei Ansätze: Zum einen hat unser Screen mit der Identifikation des glykolytischen Enzyms Aldolase A eine enge Verbindung zwischen zellulärem Stoffwechsel und fokalen Adhäsionen aufgezeigt. Da die Integration des Zellstoffwechsels mit zellulären Prozessen wie der Dynamik fokaler Adhäsionen und der Zellmigration eine grundlegende Frage der Zellbiologie ist, die u.a. auch eine hohe Relevanz im Kontext von Tumorigenese und Metastasierung hat, wollen wir entschlüsseln, durch welche molekularen Mechanismen Aldolase A die fokale Adhäsionsdynamik und Zellmigration beeinflusst. Zum anderen hat unser Screen ergeben, dass RNA-Binde- und Spleißproteine eine wichtige Rolle bei der Regulierung von fokalen Adhäsionen spielen. Daher wollen wir die molekularen Mechanismen untersuchen, durch die die verschiedenen RNA-Bindeproteine fokalen Adhäsionen beeinflussen. Mit diesen Studien werden wir das vorhandene Wissen über die Zellbiologie fokaler Adhäsionen grundlegend erweitern und zu einem besseren Verständnis der verschiedenen Mechanismen beitragen, die zusammenwirken, um den Turnover fokaler Adhäsionen und die Zellmigration zu regulieren und mit anderen zellulären Prozessen zu koordinieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen