Funktionelles Imaging zur Erforschung eines bisher nicht berücksichtigten Mechanismus der Paracetamol-Hepatotoxizität

• Antragsteller: Dr. Ahmed Ghallab
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517010379

Intoxikationen mit Paracetamol (APAP) sind die zweihäufigste Ursache für Lebertransplantationen weltweit. In unseren Vorarbeiten haben wir ein bisher unbekanntes Phänomen im Zusammenhang mit der Leberschädigungen durch APAP identifiziert. Zwischen zwei und sechs Stunden nach der Verabreichung einer hepatotoxischen Dosis APAP an Mäuse kommt es zu einer transienten cholestatischen Phase mit erhöhten Konzentrationen an Gallensäuren im Blut und im Lebergewebe. Mittels intravitaler Zweiphotonen-Mikroskopie haben wir beobachtet, dass Gallenkanaliculi Ausstülpungen in Hepatozyten bilden. Anschließend kommt es zu einer starken Zunahme der Gallensäurenkonzentrationen in Hepatozyten und zu deren Zelltod. Eine wichtige Beobachtung war, dass mittels der Substanz Myrcludex B, welche die Aufnahme von Gallensäuren in Hepatozyten hemmt, sowohl die intrazelluläre Gallensäurenanreicherung als auch die durch APAP verursachte Leberschädigung stark reduziert wurde. Basierend auf diesen Vorarbeiten möchten wir systematisch untersuchen, über welche Mechanismen die transiente cholestatische Phase nach APAP-Intoxikation zur Leberschädigung beiträgt und ob ihre pharmakologische Antagonisierung eine therapeutisch sinnvolle Wirkung entfaltet. Um dieses Ziel zu erreichen sollen die folgenden spezifischen Fragen adressiert werden: WP1: An welcher Position des biliären Transports induziert APAP Cholestase? WP2: Welche Rolle spielt der Anstieg endogener Gallensäuren? WP3: Trifft die Hypothese zu, dass es durch APAP zum intrahepatischen Rezirkulieren von Gallensäuren kommt und dass dies durch bestimmte Medikamente abgemildert werden kann? WP4: Gibt es eine translationale Relevanz der in der Maus gefundenen Mechanismen

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen