t(11;17) positive akute Promyelozytenleukämie: Histon Deacetylase Rekrutierung und "retinoic acid" Resistenz

• Applicant: Privatdozent Dr. Martin Ruthardt
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 1999 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5172106

Die Akute Promyelozytenleukämie (APL) ist ein gut charakterisierter Untertyp der akuten myeloischen Leukämie. Die spezifischen Translokationen t(15;17) oder t(11;17) werden für die Induktion des leukämischen Phänotyps verantwortlich gemacht. T(15;17) positive APL Patienten erreichen durch Behandlung mit all-Trans Retinoic Acid t(-RA) in 90% der Fälle eine Vollremission. Patienten mit t(11;17) sprechen auf diese Behandlung nicht an. Bei beiden Translokationen wird der gleiche Anteil des Retinoic Acid Receptor alpha (RARa) mit dem jeweiligen Translokationspartner PML oder PLZF fusioniert, so daß eine ähnliche Antwort auf t-RA zu erwarten wäre. Wildtyp RARa ist ein Liganden-abhängiger Transkriptionsfaktor, dessen Aktivität von der Rekrutierung der Histon Deacetylaseaktivität mittels Co-Repressoren, wie N-CoR und SMRT gesteuert wird. Die Rekrutierung der HDac1 Aktivität durch RARa ist Liganden-abhängig, d.h. sie wird durch die Bindung von RARa an t-RA aufgelöst, wodurch die Transkription der t-RA Zielgene freigegeben wird. Auch die verstärkte t-RA Sensitivität der t(15;17)(PML/RARa) positiven APL Blasten wird über diesen RARa vermittelten Mechanismus gesteuert. Im t(11;17) Translokationsprodukt PLZF/RARa rekrutiert auch der PLZF Anteil HDac1 Aktivität über die Bindung an die Co-Repressoren. Da diese Bindung im Gegensatz zu der an den RARa Anteil Liganden-unabhängig ist, bleiben die t-RA Zielgene der Transkription unzugänglich, auch wenn t-RA an den RARa Anteil gebunden ist. Dadurch sind die t(11;17) positiven APL-Blasten t-RA gegenüber refraktär. Ziel ist es die Beziehung zwischen Struktur und biologischer Aktivität des t(11;17) Translokationsproduktes PLZF/RARa mittels Deletionsmutanten, die unter der Kontrolle eines induzierbaren Promotors in U937 Zellen exprimiert werden, zu untersuchen. Es soll der direkte Zusammenhang zwischen Rekrutierung der Histon Deacetylase 1 und Ansprechen auf die Behandlung mit t-RA in APL Patienten mit t(15;17) und t(11;17) aufgeklärt werden.

• DFG Programme: Research Grants