Die Rolle dopaminerger Neuronen im ventralen Tegmentum während der Aufwachphase aus Allgemeinanästhesie und ihr Einfluss auf die Wiedererlangung der kognitiven Fähigkeiten

• Antragsteller: Dr. David Obert
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Anästhesiologie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2023 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517593652

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Anwendung von Anästhetika bildet die Grundlage für jeden größeren operativen Eingriff und ist somit in der heutigen Medizin unverzichtbar. Dennoch können die Nebenwirkungen der Anästhetika potenziell lebensbedrohlich sein. Da für die meisten keine spezifischen Antagonisten existieren, werden Nebenwirkungen aktuell symptomatisch behandelt. Auch der Aufwachprozess aus einer Narkose wird primär durch den Abbau der verwendeten Substanz bestimmt und kann nicht aktiv beschleunigt werden. Eine prolongierte Aufwachphase birgt jedoch das Risiko der Entwicklung kardiopulmonaler und neurokognitiver Störungen. Die Möglichkeit der gezielten Aufhebung der Anästhetikawirkung könnte daher die Patientensicherheit deutlich erhöhen. Als ein Ansatzpunkt, um Wirkung von Anästhetika aufzuheben und somit die Wiedererlangung des Bewusstseins nach einer Narkose zu beschleunigen, gilt das ventrale tegmentale Areal (VTA). Im vorliegenden Projekt war das Ziel, die Rolle der dopaminergen Neuronen im VTA während des Aufwachprozesses zu beschreiben. Zur Klärung der Fragestellung wurde ein Rattenmodell verwendet. Nach Injektion eines Virus in das VTA bildeten die Tiere auf den dopaminergen Neuronen Rezeptoren, welche auf Licht mittels Aktivierung reagierten. Den Tieren wurden verschiedene Anästhetika verabreicht und es wurde evaluiert, ob eine Stimulation der dopaminergen Neuronen die Aufwachzeit verkürzte. Es zeigte sich, dass eine Aktivierung der Neuronen zum Aufwachen unter kontinuierlicher Sevofluraninhalation führte und die Latenz bis zum Aufwachen nach Dexmedetomidininjektion verkürzte. Auf das Aufwachverhalten nach Fentanyl- oder Ketamingabe war kein signifikanter Einfluss zu beobachten. Während im ersten Teil die Wiedererlangung basaler Reflexe analysiert wurde, wurde im zweiten Teil ein Touchscreen-basiertes Lernsystem genutzt, um die Erholung der Kognition zu erfassen. Als Basis für die Identifikation der Rolle dopaminergen Neuronen im VTA wurde des Aufwachverhalten nach verschiedenen Anästhetika untersucht. Nach erfolgreichem Training erhielten die Tiere deshalb verschiedene Narkosemittel, und die Zeiten bis zur Wiedererlangung von Bewusstsein und kognitiven Funktionen wurden erfasst. Während sich die Kognition nach Sevofluran- oder Propofolnarkose innerhalb einer Stunde erholte, dauerte dies nach Gabe von Ketamin, Dexmedetomidin oder Fentanyl zu drei Stunden. Dabei zeigte sich, dass die Wiedererlangung des Bewusstseins und die vollständige Wiederherstellung kognitiver Fähigkeiten unabhängig voneinander ablaufen. In einem Nebenprojekt wurde zudem beobachtet, dass sich auch nach wiederholter Gabe von Fentanyl die Ausprägung der lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie Atemdepression nicht ändert. Insgesamt eröffnen die gewonnenen Erkenntnisse neue Perspektiven für klinisch einsetzbare Strategien, die eine gezielte und sichere Wiederherstellung des Bewusstseins ermöglichen und damit die Patientensicherheit und postoperative Genesung nachhaltig verbessern könnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• "A Rat Model of Repeated, High-dose Fentanyl Abuse Reveals Minimal Tolerance to Unconsciousness, Muscle Rigidity and Respiratory Depression.” in Association of University Anesthesiologists 2024 Annual Meeting (2024). St. Louis, MI, USA
  D. P. Obert, G. H. Park, D. R. Schreier, C. Troyas, K. F. Vincent KF & K. Solt
  
• "A Rat Model of Repeated, High-dose Fentanyl Abuse Reveals Minimal Tolerance to Unconsciousness, Muscle Rigidity and Respiratory Depression.” in National Institute of Drug Abuse International Forum (2024). Montreal, Canada
  D. P. Obert, G. H. Park, D. R. Schreier, C. Troyas, K. F. Vincent KF & K. Solt
  
• "A Rat Model of Repeated, High-dose Fentanyl Abuse Reveals Minimal Tolerance to Unconsciousness, Muscle Rigidity and Respiratory Depression.” in The International College of Neuropsychopharmacology Congress (2024). Tokyo, Japan
  D. P. Obert, G. H. Park, D. R. Schreier, C. Troyas, K. F. Vincent KF & K. Solt
  
• "The Touchscreen-based Paired Associates Learning Task: A Novel Method to Assess Recovery of Long-term Memory in Rats Recovering from General Anesthesia.” in International Anesthesia Research Society 2024 Annual Meeting (2024). Seattle, WA, USA
  D. P. Obert, G. H. Park, K. F. Vincent & K. Solt
  
• Electrical stimulation of the ventral tegmental area restores consciousness from sevoflurane-, dexmedetomidine-, and fentanyl-induced unconsciousness in rats. Brain Stimulation, 17(3), 687-697.
  Vincent, Kathleen F.; Zhang, Edlyn R.; Cho, Angel J.; Kato-Miyabe, Risako; Mallari, Olivia G.; Moody, Olivia A.; Obert, David P.; Park, Gwi H. & Solt, Ken
  
• Repeated High-dose Fentanyl Administration in Rats Reveals Minimal Tolerance to Unconsciousness, Bradycardia, Muscle Rigidity, and Respiratory Depression. Anesthesiology, 142(3), 465-475.
  Obert, David P.; Park, Gwi H.; Strong, Kaitlyn; Schreier, David R.; Korn, Elizabeth; Troyas, Carla; Vincent, Kathleen F. & Solt, Ken
  
• The iPAL: A Touchscreen-based Method to Assess Recovery of Long-term Memory of Rats after Anesthesia.” in Best Abstracts in ANESTHESIOLOGY® 2024 annual meeting (2024). Philadelphia, PA, USA
  D. P. Obert, G. H. Park, K. F. Vincent & K. Solt
  
• “Identification of drug specific arousal circuits in the midbrain for anesthetic reversal.” in Society for Neuroscience in Anesthesiology and Critical Care Annual Meeting (2024). Denver, CO, USA
  D. P. Obert
  
• Drug-specific recovery of long-term memory and visual discrimination after anaesthetic-induced unconsciousness in rats. British Journal of Anaesthesia, 135(4), 953-964.
  Obert, David P.; Park, Gwi H.; Vincent, Kathleen F. & Solt, Ken
  
• “Leveraging dopaminergic circuits to reverse diverse anesthetics” in Gordon Research Conference on Consciousness, Anesthesia and Evolutionary Biology (2025). Lucca, Italy
  D. P. Obert, K. F. Vincent, E. Coulter, G. H. Park & K. Solt
  
• “Leveraging dopaminergic circuits to reverse diverse anesthetics” in Oral Presentations in Gordon Research Seminar on Consciousness, Anesthesia and Evolutionary Biology (2025). Lucca, Italy
  D. P. Obert, K. F. Vincent, E. Coulter, G. H. Park & K. Solt