Mehrdimensionale Analyse der Mechanismen der Früharthrose

• Antragsteller: Professor Dr. Henning Madry
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517789576

Die Früharthrose ist eine Schlüsselphase der Erkrankung. Primär finden ein progredienter Knorpelabbau und Veränderungen im subchondralen Knochen statt. Im Gelenk werden auch proinflammatorische Zytokine und matrixabbauende Enzyme durch aktivierte Synovialzellen freigesetzt. Parallel reagiert ein komplexes Netzwerk von Mediatoren im peripheren Blut, darunter auch nichtkodierende mikroRNAs. Obwohl eine große Anzahl an der Früharthrose beteiligter Faktoren bekannt ist, ist ihr zugrundeliegendes mehrdimensionales Zusammenspiel noch weitgehend unverstanden. Klinische Studien zeigen zudem auf, dass der progressive Knorpelverlust hochgradig ortsabhängig ist. Die Mechanik dieses Prozesses ist jedoch weitgehend unverstanden. In eigenen Untersuchungen haben wir bei fortgeschrittener Arthrose ein hochspezifisches ortsabhängiges Muster in der osteochondralen Einheit im Großtiermodell identifiziert, dass der menschlichen Arthrose ähnelt. Wir haben ebenfalls Assoziationen zwischen klinischen Parametern der Arthrose und ortsabhängigen Daten durch multivariate Analysen aufgedeckt. Bislang ist allerdings unbekannt, wie sich räumlich und zeitlich die Früharthrose ausbreitet, und wie stark die einzelnen Veränderungen hierbei räumlich interagieren. Daher stellen wir die Hypothesen auf, dass es nach einem traumatischen Meniskusriss bereits sehr früh zur Ausbildung charakteristischer struktureller und funktioneller raumzeitlicher Kaskaden in allen relevanten Geweben des Kniegelenks kommt, die durch eine starke Ortsabhängigkeit gekennzeichnet sind. Des Weiteren nehmen wir an, dass die Rekonstruktion eines traumatischen Meniskusrisses das Gleichgewicht zwischen diesen gestörten gewebespezifischen Mustern wiederherstellt und dadurch die Arthroseprogression langfristig verlangsamt. Schließlich stellen wir die These auf, dass auch systemische Mediatoren durch die gewebespezifischen Indizes reguliert werden und mit ihnen assoziiert sind. Wir möchten diese Hypothesen testen, indem wir im ovinen Modell der Arthrose nach einer definierten Meniskuswurzelläsion (1) den zeitlichen Verlauf der sehr frühen gewebespezifischen strukturellen und funktionellen räumlichen Muster in hoher Auflösung untersuchen, (2) durch Rekonstruktion der Meniskusläsion eine Wiederherstellung der gestörten gewebespezifischen Muster in vivo anstreben und die Langzeiteffekte auf die Arthroseentwicklung nach 1 Jahr analysieren, und (3) parallel die Regulation systemischer Mediatoren (z. B. mikroRNAs) verfolgen und Assoziationen mit gewebespezifischen Indizes der Arthrose identifizieren. Diese Analysen erlauben es, mechanistische Zusammenhänge zwischen klinisch relevanten systemischen Parametern und ortsabhängigen Daten aufzudecken und zu klären, ob eine Meniskusreparatur in der Lage ist, die Arthroseentwicklung langfristig zu reduzieren. Die so gewonnenen Erkenntnisse werden einen hohen translationalen Wert aufweisen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen