Fibroblasten-Aktivierungsprotein als Zielstruktur für bildgebungsgesteuerte Therapie nach Myokardinfarkt

• Antragstellerin: Dr. Annika Heß
• Fachliche Zuordnung: Radiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517950327

Die Reparatur des Herzgewebes nach einem Herzinfarkt geht mit einer komplexen Sequenz aus Entzündungszellinfiltration und Aktivierung von Fibroblasten einher. Beide Prozesse sind notwendig für die Bildung einer stabilen Narbe im Infarktgebiet. Eine zu starke Aktivität von Entzündungszellen oder Fibroblasten im Herzmuskel kann zu einer Expansion der Narbe, schädlichen Umbauprozessen und späterem Herzversagen führen. Während gezielte anti-fibrotische Therapien Potential gezeigt haben, stellt der Herzinfarkt aufgrund der notwendigen Narbenbildung besondere Herausforderungen an eine präzise Kontrolle und Steuerung solcher Therapien. Diese notwendige Präzision könnte durch nicht-invasive Bildgebung der Mobilisierung von kardialen Fibroblasten und der Visualisierung des Fibroblasten-Aktivierungsproteins (FAP) erreicht werden. Zentrale Hypothese für dieses Projekt ist, dass die molekulare Bildgebung von FAP einen nicht-invasiven, myokard-spezifischen Marker der pro-fibrotischen Aktivität liefert, der mit der Immunantwort auf Gewebeschaden gekoppelt ist und ein erhöhtes Risiko für die Progression einer Herzinsuffizienz anzeigt. Zudem soll die FAP-gerichtete Positronen-Emissions-Tomographie entzündungshemmende und anti-fibrotische Therapien überwachen und leiten, um Wirksamkeit und Zeitraum der Behandlung individuell zu optimieren. Um diese Hypothese zu testen, planen wir zuerst durch in vitro Zell-Uptake-Versuche mit Maus- und humanen Zelllinien grundlegende Einblicke in das zelluläre Substrat des in vivo FAP Bildgebungssignal zu gewinnen. Anschließend werden wir ein longitudinales in vivo Bildgebungsprotokoll für die Expression von kardialem FAP im Herzinfarktmodell der Maus implementieren. Mit diesem Bildgebungsprotokoll können wir den zeitlichen Verlauf der Aktivierung von Fibroblasten im Herzen darstellen und dessen Zusammenhang zu überschießender Fibrose im nicht-infarzierten Herzmuskel und zu späterer Herzfunktion untersuchen. Außerdem planen wir die Untersuchung der Sensitivität von FAP Bildgebung für Veränderungen in der Fibroblastenaktivität nach entzündungshemmender Therapie, um die zeitliche Interaktion zwischen Entzündung und Fibrose besser zu verstehen. Abschließend werden wir anti-fibrotische FAP CAR T-Zellen generieren und charakterisieren als ersten Schritt hin zu einer FAP-bildgebungsgeleiteten anti-fibrotischen Therapie. Dieses Projekt wird einzigartige neue Einblicke in den zeitlichen Verlauf und das Zusammenspiel von Entzündung und Fibrose nach Herzinfarkt liefern und die Grundlage für durch Bildgebung geleitete Therapien mit dem Ziel einer optimalen Reparatur des Herzmuskels schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Privatdozent Dr. Michael A. Morgan; Professor Dr. Axel Schambach