Die Rolle von G-Proteinen, Proteinkinase C, [¢a2+]i und der PI-3-Kinase bei der Wiederherstellung der Permeabilitätsbarriere des Nierentubulus nach kurzzeitiger Anoxie

• Applicant: Privatdozent Dr. Tobias N. Meyer
• Subject Area: Medicine
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5179888

Für das renale Nierenversagen ist bis heute trotz der ermutigenden experimentellen Arbeiten der letzten Jahre keine spezifische Therapie bekannt. Besonders der tubuläre Epithelschaden nach Ischämie und Reperfusion führt zu einem meist reversiblen Funktionsverlust des Organs. Eine Schlüsselläsion in der Pathogenese dieser tubulären Dysfunktion ist die Unterbrechung der durch die Tight Junction gebildeten Permeabilitätsbarriere. Zellkulturmodelle, die mit einem Modell der chemischen Anoxie, dem ATP-Depletion/Repletions-Modell, arbeiten, sind der derzeit beste Ansatz die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Auflösung und Widerherstellung der TJ zu erforschen. Durch diese Modelle wurden eine Reihe von qualitativen und quantitativen Veränderungen einzelner TJ-Proteine beschrieben. Unter Ischämiebedingungen nimmt die Löslichkeit dieser TJ-Proteine ab, ihre Bindung an das Zytoskelett zu, und es kommt zur Formation großer makromolekularer Komplexe im Zytosol. Diese Veränderungen sind unter ATP-Repletion reversibel und werden, wie Vorversuche der Arbeitsgruppe von Prof. Nigam zeigen, durch Botenstoffe reguliert. Die Hypothese der beantragten Arbeit postuliert, daß die Neuformation der TJ nach Ischämie von der Aktivität von G-Proteinen, Proteinkinase C, [¢a2+]i und der PI-3Kinase abhängt. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, daß Wachstumsfaktor-abhängige und klassische Signalwege zur Wiederherstellung der Nierenfunktion nach akutem Nierenversagen beitragen. Die beantragte Arbeit will versuchen, die Rolle dieser Signalwege zu analysieren, um mit Hilfe biochemischer Methoden ein Modell der TJ-Neubildung nach kurzzeitige Ischämie zu erstellen. Ein solches Modell könnte die Grundlage für eine zukünftige gezielte Therapie des akuten Nierenversagens darstellen.

• DFG Programme: Research Fellowships