Subletale Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran: Mechanismen und Regulation während bakterieller Infektionen

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Häcker
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518228459

Mitochondrien regulieren Energieniveau und Stoffwechsel und können durch die Freisetzung von Cytochrom c und Smac Caspasenaktivierung und Apoptose auslösen. Ein faszinierendes, sich entwickelndes Gebiet ist die Erzeugung und Rolle von "subletalen" Signalen im mitochondrialen Apoptoseapparat. Zusätzlich zu der bekannten vollständigen Freisetzung von Cytochrom c/Smac während der Apoptose können Mitochondrien auch nur geringe Mengen dieser Proteine freisetzen, wodurch geringe Mengen von Caspasen aktiviert werden. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass diese subletalen Signale entzündlich und Teil der angeborenen Immunantwort sind; subletale Signale wurden bei allen getesteten zellulären Infektionen beobachtet. Subletale Signale nutzen die Apoptosemaschinerie, u. a. Proteine der Bcl-2-Familie, und sie scheinen mit der Struktur des mitochondrialen Netzwerks zusammenzuhängen. Ziel dieses Projekts ist es, mitochondriale Schlüsselereignisse und -akteure während subletaler Signale zu verstehen und während der bakteriellen Infektion von nicht-professionellen Immunzellen zu kartieren. Während der Apoptose aktivieren BH3-Proteine wie Bim, Noxa und Bad die Apoptose-Effektoren, Bax und Bak. Bei subletalen Signalen scheinen die gleichen Akteure beteiligt zu sein, aber die tatsächlichen Ereignisse sind unklar. Wir werden die Ereignisse an Mitochondrien bei experimenteller Induktion von Bim messen und uns dabei auf die Aktivierung von Bax und Bak, die Frage nach der lokalisierten oder generalisierten Aktivierung des mitochondrialen Netzwerks und die Wechselwirkung zwischen subletalen Signalen und der Spaltungs- und Fusionsaktivität konzentrieren. Wir werden die Hypothese testen, dass die BH3-Proteine Noxa und Bad, die bei der Induktion von Apoptose weit weniger aktiv sind als Bim, für die Induktion von subletalen Signalen von größerer Bedeutung sein könnten. Mit diesen Experimenten sollen einige der zellbiologischen Ereignisse der subletalen Signalübertragung an Mitochondrien identifiziert werden. Im zweiten Teil des Projekts werden wir diese Ergebnisse nutzen und mitochondriale Ereignisse während der Infektion menschlicher Epithelzellen mit den beiden Krankheitserregern Helicobacter pylori (Hp) und Chlamydia trachomatis (Ctr) testen. Beide Erreger generieren über Bax/Bak subletale Signale und Entzündungsaktivität; während Ctr die mitochondriale Fission hemmt, kann Hp sie erhöhen. Durch die Untersuchung der Infektion mit diesen beiden Krankheitserregern erwarten wir, einige der subletalen Ereignisse in den Mitochondrien während der Infektion zu verstehen und die Verbindung zwischen dem Apoptose-System und der Struktur des mitochondrialen Netzwerks besser verstehen zu können. Unserer Ansicht nach sind subletale Signale an den Mitochondrien wichtige Ereignisse während einer Infektion, und sie können Entzündungen und Immunantwort während der Infektion mitbestimmen. Die Experimente in diesem Projekt werden dazu beitragen, diese Rolle zu klären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen