Verbindung von zellulärer Autophagie und endosomalem Membrantransport und ihre Rolle in Hepatitis B Virus Replikation, Assemblierung und Freisetzung

• Antragsteller: Professor Dr. Mengji Lu
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518382297

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht beim Menschen akute und chronische Infektionen. Mit geschätzten 290 Millionen HBV-Trägern weltweit bleibt die HBV-Infektion eine große Bedrohung für die Gesundheit der Weltbevölkerung. Patienten mit chronischer HBV-Infektion haben ein erhöhtes Risiko, an Zirrhose, Leberversagen oder hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu erkranken. Seit Jahren zielen die Forschungsanstrengungen darauf ab, die virale Pathogenese und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu verstehen. Die Replikation, Assemblierung und Produktion der Viruspartikeln von HBV in Wirtszellen wurden in den letzten Jahren intensiv untersucht. Zellulärer endosomaler Transport und Autophagie sind zwei wichtige Prozesse für die HBV-Assemblierung und Produktion der Viruspartikeln. Unsere vorherigen Studien zeigten eine enge Assoziation der HBV-Replikation und der HBsAg-Biogenese mit dem autophagischen Prozess unter bestimmten Bedingungen, z. ER-Stress. Im beantragten Projekt werden wir uns mit der Frage befassen, wie Autophagie und endosomaler Membrantransport kooperativ die HBV Replikation, Assemblierung und Freisetzung von HBV Partikeln erleichtern. Basierend auf den verfügbaren Informationen gehen wir von einem Arbeitsmodell aus, dass HBV-Proteine und Nukleokapside durch Autophagosomen-Kompartimente eingefangen und segregiert werden können, in denen HBV-Replikation und -Assemblierung stattfinden könnten. Die Autophagie ist nicht ein Nebenweg, sondern könnte ein bedeutender Prozess für die Produktion der HBV Partikeln sein, der in einer engen Verbindung mit Endosomen/Multi-vesikulären Körpern (MVBs) steht. Obwohl ein Großteil der viralen und subviralen Partikel in Autophago-Lysosomen abgebaut wird, entzieht sich ein erheblicher Teil dem Abbau und wird auf einem noch nicht genau definierten Weg exportiert. Es wurde gezeigt, dass Autophagosomen mit Endosomen zu Amphisomen fusionieren können. Wir nehmen an, dass HBV Partikeln, die in Verbindung mit Autophagosomen zusammengebaut werden, für den Export in Amphisomen sortiert und durch MVBs freigesetzt werden. In diesem Projekt werden wir untersuchen, wie Antophagie und endosomaler Membrantransport gemeinsam und koordiniert die Assemblierung und Freisetzung von HBV Partikeln bewerkstelligen. Auch wird die Exosomen-Biogenese auf ihre potentielle Rolle bei der Produktion von HBV Partikeln untersucht. Unser vorgeschlagenes Projekt wird den Beitrag verschiedener zellulärer Mechanismen zur HBV-Replikation, -Assemblierung und -Freisetzung aus Wirtszellen klären und potenzielle virale Ziele für die zukünftige Wirkstoffentwicklung aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen