Molekulare Identifizierung und Charakterisierung von neuen Immunabwehrmechanismen zur Wahrnehmung bakterieller Signalpeptide

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Bischoff; Professor Dr. Bernd Bufe
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 518777069

Die genaue Charakterisierung der Immunantwort bei bakterieller Infektion gewinnt, nicht zuletzt wegen der stetigen Zunahme an multiresistenten Bakterien, zunehmend an Bedeutung, da ein besseres Verständnis infektionsbiologischer Prozesse zur Entwicklung neuer therapeutische Behandlungsstrategien für Menschen und Tiere beitragen kann. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir den Beitrag einer neuen großen Gruppe von bakteriellen Peptiden für die Immun-abwehr genauer untersuchen. N-terminal formylierte Peptidfragmente sind für die Auslösung der Immunantwort bei bakteriellen Infektionen von hoher Relevanz. Bislang wird allgemein davon ausgegangen, dass ihre Erkennung ausschließlich durch Formylpeptidrezeptoren (FPRs) vermittelt wird. Neue Ergebnisse zeigen, dass es weitere, bislang unbekannte Rezeptoren geben muss, die zu ihrer Wahrnehmung beitragen. In gemeinsamen, bislang nicht publizierten, Vorarbeiten ist es den AGs Bufe und Bischoff bereits gelungen, einige mögliche Kandidaten zu ermitteln. Dazu wurden verschiedene mit FPRs verwandte Rezeptoren mit einer Auswahl von Peptiden und Bakterienüberständen getestet. Einige dieser Rezeptoren konnten durch Formylpeptide aktiviert werden. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir das mittels eines Großgeräteantrags angeschaffte Hochdurchsatzmikroskop, dazu nutzen, um die pharmakologische und physiologische Wirkung bakterieller Signal-peptide auf diese neuen Rezeptorgruppen besser zu verstehen. Um die besten Aktivatoren für die unterschiedlichen Rezeptoren zu identifizieren werden wir die Rezeptoren mit Peptiden aus einer Peptidbibliothek der AG Bufe und verschiedenen bakteriellen Überständen aus einer Stammsammlung der AG Bischoff testen. Diese Stimuli werden dann nutzen, um die physio-logische Bedeutung dieser alternativen Detektionsmechanismen für die Immunabwehr von Bakterien am Beispiel der Neutrophilen Granulocyten zu untersuchen. Um zwischen FPR-abhängigen und FPR-unabhängigen Signaltransduktionsmechanismen unterscheiden zu kön-nen, werden sowohl mit CRISPR/Cas-genmodifizierte Zellmodelle als auch pharmakologische Inhibitoren bei primär isolierte Zellen von Maus und Mensch zum Einsatz kommen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen