Inhibitorische und Disinhibitorische Schaltkreis-Motive in den Kleinhirnkernen

• Antragstellerin: Dr. Christine Pedroarena
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519121964

Muster von Gehirnaktivität hängen entscheidend von neuronaler Hemmung ab. Daher wird intensiv untersucht, welche Mechanismen neuronale Inhibition nutzt, um Netzwerkaktivität zu beeinflussen. Inhibitorische Neuronen (INs) können ihre Wirkung über mindestens zwei Schaltungstypen entfalten, i.e. Feedforward- und Feedback-Motive. Bekommen diese Schaltungen selbst inhibitorische Eingänge, so wirken sie enthemmend (disinhibitorisch) auf die Zielneuronen. Obwohl Regionen mit vorwiegend hemmenden Eingängen die Ausnahme sind, nimmt die Zahl der Bereiche, in denen hemmende Fernprojektionen gefunden werden, sogar im Vorderhirn, zu, was darauf hindeutet, dass Feedforward-Disinhibitory-Motive (FFDM) weiter verbreitet sein könnten als bisher angenommen. Es wird angenommen, dass die Vielfalt der hemmenden Neuronen eine flexible Steuerung der Netzwerkaktivität ermöglicht. Diese Flexibilität könnte jedoch auch durch die Diversität der INs-Schaltungsmotive gefördert werden. Es ist möglich, dass hierbei die bisher wenig untersuchten FFDM eine wichtige Rolle spielen. Um diese Hypothese zu untersuchen, müssen die Mechanismen und die Rolle von FFDM zur Ausformung der neuronalen Aktivität in Verbindung mit klassischen hemmenden Motiven weiter geklärt werden. Im vorliegenden Antrag schlagen wir vor, diese Frage in den tiefen Kleinhirnkernen (DCN) zu untersuchen, der Ausgangsstufe des Kleinhirns, die von einem Netzwerk aus glutamatergen, GABAergen und glyzinergen Neuronen gebildet wird. Diese sind das Ziel der GABAergen Purkinje-Zellen und integrieren diese Ausgangssignale aus der Kleinhirnrinde mit erregenden Signalen aus den Kollateralen der Kleinhirn Moos- und Kletterfasern. Diese Netzwerkstruktur sowie frühere Erkenntnisse und unsere vorläufigen experimentellen Ergebnisse deuten darauf hin, dass DCNs sowohl hemmende als auch enthemmende Netzwerkmotive aufweisen. Zusammen mit den Belegen für eine begrenzte Anzahl von DCN-IN-Klassen legen sie nahe, dass die DCN gut geeignet sind, um zu untersuchen, wie verschiedene IN-Motive die neuronale Aktivität gestalten. Wir schlagen vor, eine Reihe verschiedener Techniken zu verwenden: Patch-Clamp Aufnahmen (einzelne/gepaarte), morphologische Rekonstruktion und Immunzytochemie, elektrische und optogenetische Aktivierung, und Kalzium-Imaging in Kleinhirnschnitten, um 1) DCN-INs verlässlich zu identifizieren, 2) die Baupläne der IN-Motive und Interaktionspunkte zu bestätigen/erkennen, 3) die intrinsischen und synaptischen Mechanismen und Funktionen der verschiedenen Schaltkreise aufzudecken. Wir erwarten, mit diesen Studien Einblicke in die bisher unverstandene Funktion der DCN-IN-Schaltkreise zu gewinnen, die Grundlage für Untersuchungen ihrer Funktion unter physiologischen Aktivitätsmustern zu schaffen, sowie der Frage nachzugehen, ob die Diversität von FFDM- und IN-Schaltkreisen der Steuerung neuronaler Aktivität weitere Flexibilität verleiht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen