Die phasenabhängige Rolle myeloider Zellen auf direkte Entzündung und Demyelinisierung des Sehnervs und indirekte retinale Neuro- und Axondegeneration bei experimenteller Optikusneuritis

• Antragsteller: Professor Dr. Philipp Albrecht; Professor Patrick Küry, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519640199

Die Entwicklung neuer Therapeutieansätze, um chronische Behinderungsprogression bei Multipler Sklerose (MS) zu verhindern oder Remyelinisierung fördern, ist dringend erforderlich. Dafür eignen sich besonders Studien an der Optikusneuritis (ON), als Modell eines Schubs bei der MS oder ihrem Tiermodell, der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE). Bei der EAE infiltrieren autoreaktive T-Zellen das zentrale Nervensystem, wo sie Zellen der myeloischen Linie rekrutieren. Während infiltrierende Makrophagen die Pathogenese vorantreiben, ist die Rolle der residenten Mikroglia in den verschiedenen Krankheitsphasen noch nicht vollständig geklärt. Eine Reduktion infiltrierender myeloischer Zellen in der akuten Phase reduzierte in Studien den Schweregrad der EAE, während residenter Mikroglia sowohl schädliche als auch positive Effekte zugeschrieben werden. In der Remissionsphase spielen Mikroglia möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Immunfunktionen und bei Reparatur und Remyelinisierung. Gleichzeitig kann Mikroglia-Aktivierung aber auch Demyelinisierung und Neurodegeneration in progressiven Phasen vorantreiben. Um dies zu untersuchen, sind hochsensitive Untersuchungstechniken erforderlich, die in vivo longitudinal neuronale Struktur und Funktion sowie Mikroglia-Status erheben können. Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist eine nicht-invasive Technik zur hochauflösenden Darstellung der Netzhaut, geeignet zur Messung von Neurodegeneration bei ON in Patienten und Mäusen. Zusätzlich werden wir die direkte Demyelinisierung und Entzündung im Sehnerv durch Histologie und RNA-Sequenzierung untersuchen. Mittels konfokaler Scanning-Laser-Ophthalmoskopie (cSLO) können wir GFP-markierte Mikroglia in CX3CR1-GFP-transgenen Mäusen in vivo darstellen und mikrogliale Aktivierung sowie die Depletion myeloischer Zellen nach Behandlung mit Pexidartinib, einem CSF-1R-Antagonisten, messen. Unsere Hypothese ist, dass Mikroglia wesentlich zu entzündungsinduzierter Neurodegeneration beitragen, umgekehrt aber auch relevant für Remyelinisierung und Reparatur sind. Wir möchten die Rolle der Mikroglia und ihren Einfluss auf die direkte Demyelinisierung im Sehnerv und die retinale Neurodegeneration und die visuelle Funktion in akuten und chronischen Modellen der EAE sowie der toxischen Demyelinisierung mit Hilfe von in vivo cSLO-Imaging retinaler Mikroglia untersuchen und Mikroglia zu verschiedenen Zeitpunkten der Erkrankung depletieren. Mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung und immunhistologische Untersuchungen werden wir die Rolle der verschiedenen Zelltypen für die unterschiedlichen Aspekte der Schädigung, Remyelinisierung und Reparatur untersuchen. Diese Forschung ist von höchster klinischer Relevanz, da sie die Rolle der myeloischen Zellen für strukturelle funktionelle Schäden während der ON aufklären kann, und zwar mit einer Methodik, die direkt auf ein klinisches Studienszenario übertragbar ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen