Untersuchungen zur Funktion des RS1 Proteins - Ein Beitrag zur Aufklärung der molekularen Pathologie der X-gebundenen juvenilen Retinoschisis
Final Report Abstract
Die Identifizierung von Mutationen im RS1 Gen als Ursache der X-gebundenen juvenilen Retinoschisis hat die Voraussetzung geschaffen die Pathophysiologie dieser Erkrankung molekular zu untersuchen und damit Entwicklungen innovativer Therapieansätze für diese bisher unheilbare Netzhautdegeneration zu ermöglichen. Mit diesem Gemeinschaftsprojekt haben wir genetische, biochemische, lipidomische und zellphysiologische Expertise zusammengeführt und in Zellkulturansätzen, aber auch mithilfe geeigneter Tiermodelle, eine Reihe wichtiger Aspekte zur zellulären Funktionen des Retinoschisin bearbeitet. Wir konnten zeigen, dass initiale in vitro Daten über eine direkte Interaktion von Retinoschisin mit der retinalen Na/K-ATPase auch im nativen Netzhautgewebe der Maus eine wichtige Rolle spielen und essentiell für eine korrekte Lokalisation des Retinoschisin an den Außenmembranen der Photorezeptoren und der Bipolarzellen sind. Umgekehrt scheint das Retinoschisin auch bei der korrekten Membranverankerung der Na/K-ATPase wichtig zu sein, sodass aufgrund einer Defizienz des Retinoschisin, wie sie bei XLRS Patienten beobachtet wird, pathophysiologisch auch Effekte einer beeinträchtigten Positionierung der Na/K-ATPase in der Netzhaut zu berücksichtigen ist. Ein weiterer wichtiger Schwerpunkt unserer Arbeiten hat sich mit der Rolle von (aktivierten) Mikroglia im Krankheitsprozess der XLRS beschäftigt. Im Vordergrund stand hier die Frage, ob eine diätetische Anreicherung der mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäure Docosahexaensäure (DHA) eine frühe postnatale Aktivierung von (proinflammatorisch wirkenden) Mikroglia in der Netzhaut unterdrücken kann und somit der Degenerationsprozess entscheidend beeinflussbar ist. Wir konnten diesen Fragenkomplex eindeutig beantworten und eindrucksvoll zeigen, dass die Pathologie der Retinoschisin-Defizienz im Mausmodell über einen ausgeglichenen DHA-Spiegel deutlich positiv beeinflussbar ist. Unsere Arbeiten haben auch Grundlagen für weiterführende Projekte geschaffen. So haben wir erste Erkenntnisse zur Rolle von Membran-Mikrodomänen als wichtige Zielstruktur einer Interaktion von Retinoschisin und Na/K-ATPase gewonnen. Ebenso zeichnet sich ab, dass eine Retinoschisin-Defizienz von differentiellen Protein-Phosphorylierungsprozessen begleitet ist, was wiederum auf eine direkte oder indirekte Rolle des Retinoschisin in zellulären Signalwegen hinweist. Mit daraus sich ergebenden weiteren Fragen wird sich ein neues Projekt beschäftigen.
Publications
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Docosahexaenoic acid attenuates microglial activation and delays early retinal degeneration. J Neurochem. 2009, 110:1863-75
Ebert S, Weigelt K, Walczak Y, Drobnik W, Mauerer R, Hume DA, Weber BH, Langmann T
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Retinal expression of the X-linked juvenile retinoschisis (RS1) gene is controlled by an upstream CpG island and two opposing CRX-bound regions. Biochim Biophys Acta. 2011 Apr-Jun;1809(4-6):245-54
Kraus D, Karlstetter M, Walczak Y, Hilfinger D, Langmann T, Weber BH
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The Na/K-ATPase is obligatory for membrane anchorage of retinoschisin, the protein involved in the pathogenesis of X-linked juvenile retinoschisis. Hum Mol Genet. 2011, 20:1132-42
Friedrich U, Stöhr H, Hilfinger D, Loenhardt T, Schachner M, Langmann T, Weber BH
