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Mitochondriale Kontrolle des exzitoxischen, ischämischen und apoptotischen neuronalen Zelltodes: Untersuchungen zur Rolle der BH3-Only-Proteine unter Einsatz funktioneller Genomik und Proteomik

Subject Area Pharmacology
Term from 1999 to 2008
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5196774
 
Final Report Year 2008

Final Report Abstract

Primäres Ziel dieses Projekts war es, die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die durch verschiedene pathophysiologisch relevante Stress-Stimuli im zentralen Nervensystem aktiviert werden, ihre Bedeutung im Hinblick auf die Regulation des neuronalen Zelltodes zu charakterisieren und somit neuartige Interventionsmöglichkeiten für neurologische Krankheiten aufzuzeigen, die mit einem Stress-induzierten Nervenzelltod korreliert sind. Ein Hauptaugenmerk lag hierbei auf Stress-induzierten Veränderungen globaler Genäktivitätsmuster in Neuronen und der mitochondrialen Kontrolle des neuronalen Zelltodes durch proapoptotische Mitglieder der Bcl-2 Genfamilie. Da ein Teil der verwendeten Zellmodelle und der untersuchten Stress-Stimuli auch Rückschlüsse auf die therapeutische Induktion des Zelltodes in Tumorzellen zulassen, wurden die molekularen Effekte der verwendeten Stress-Stimuli im weiteren Verlauf des Projekts auch zusätzlich im Kontext ihrer antitumorigenen Wirkung evaluiert. Im Rahmen der durchgeführten Arbeiten wurden eine Reihe von relevanten Schlüsselmolekülen für die mögliche therapeutische Manipulation des programmierten Zelltods in Neuronen und in Tumoren des Nervensystems aufgezeigt. Eines der in den durchgeführten Studien besonders intensiv untersuchten Gene war das proapoptotische BH3-only-Gen PUMA. Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass Störungen der Funktion des endoplasmatischen Retikulums (ER) und des Ubiquitin-Proteasomen-Systems (UPS) zur Aktivierung von PUMA führen, dass diese Aktiverung über unterschiedliche Mechanismen erfolgt, aber in beiden Fällen von zentraler Bedeutung für die Induktion des neuronalen Zelltodes ist. In weiteren Arbeiten wurden die Auswirkungen von metabofischem Stress auf die globale Genaktivität und die Rolle des Stress-induzierten, proapoptotischen Transkriptionsfaktors CHOP für eine programmierte Form des nekrotischen Zelltodes charakterisiert. In Studien, die sich mit der physiologischen Rolle des Parkinson-Gens PINK1 beschäftigten, konnten wertvolle Einsichten zur Regulation des Stress-induzierten Zelltodes und des mitochondrialen Signalwegs der Apoptose durch PINK1 gewonnen werden. Weitere Arbeiten beschäftigten sich mit der Rolle des BH3-oniy-Gens Bid für die Stress-induzierte und die Todesliganden-induzierte Apoptose und mit der Bedeutung pro- und anti-apoptotischer Bcl-2-Familienmitglieder für die Anoxieresistenz und Therapieresistenz von Hirntumoren. Im Rahmen dieser Teilprojekte wurden umfangreiche Erkenntnisse zu den molekularen und therapeutischen Effekten neuartiger, Zelltod-induzierender Wirkstoffe wie Proteasomeninhibitoren, ER Stressoren und BH3 Mimetika bei verschiedenen Tumoren des Nervensystems gewonnen.

Publications

  • (2003). Gene Expression during ER Stress-Induced Apoptosis in Neurons: Induction of the BH3-Only Protein Bbc3/PUMA and Activation of the Mitochondrial Apoptosis Pathway. J. CellBiol. 162: 587-597
    Rsimertz C, Kögel D, Rami A, Chittenden T, Prehn JH
  • (2006). Induction of Transcription Factor CHOP Mediates Hypoglycemia-lnduced Necrotic Cell Death in Human Neuroblastoma Cells. J Neurochem, 99: 952-964
    Kögel D, Svensson B, Copanaki E, Anguissola S, Bonner C, Thurow N, Gudorf D, Hetschko H, Müller T, Peters M, König H-G, Prehn JHM
  • (2007). Apoptosis induced by proteasome inhibition in cancer cells: predominant role of the p53/PUMA pathway. Oncogene, 26: 1681-1692
    Concannon CG, Koehler BF, Reimertz C, Murphy BM, Bonner C, Thurow N, Ward MW, Villunger A, Strasser A, Kögel D, Prehn JHM
  • Apoptotic Signaling through the BH3-Only Protein Bid is Sufficient to Explain the Synergistic Effect of ER Stressors and TRAIL or Anti- Cancer Drugs and TRAIL in Cervical Cancer HeLa Cells
    Koehler B, Anguissola S, Concannon CG, Rehm M, Kögel D, Prehn JHM
  • BH3 mimetics re-activate caspase-independent cell death in anoxia-resistant malignant glioma cells
    Hetschko H, Voss V, Seifert V, Prehn JHM., Kögel D
 
 

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