Strukturelle und funktionelle Analyse der extrazellulären Domäne der c-Ret-Rezeptor-Tyrosinkinase

• Applicant: Dr. Jonas Anders
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5203404

Das Ziel des hier vorgestellten Forschungsvorhabens ist die strukturelle und funktionelle Analyse der extrazellulären Domäne der c-Ret-Rezeptor-Tyrosinkinase (RET). RET ist der Rezeptor für den Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor (GDNF), welcher in seiner Eigenschaft als trophischer Faktor für dopaminerge Neuronen des zentralen Nervensystems mit einer Therapie der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang gebracht wird. Selbstfaltende Proteinmodule der extrazellulären Domäne von RET werden in präparativem Maßstab exprimiert und gereinigt werden, woran sich ihre funktionelle Analyse durch Bindungs- und Quervernetzungsstudien anschließen wird. Affinitäten und kinetische Konstanten der Interaktion der RET-Fragmente mit GDNF und GFRa1 werden gemessen. Auf diese Weise sollen Regionen der extrazellulären Domäne von RET identifiziert werden, welche die Bindung von GDNF und die Interaktion mit GFRa1 vermitteln. Weiterhin wird die dreidimensionale Struktur der Proteinmodule durch CD- und NMR-Spektroskopie bestimmt. Hierdurch kann eine strukturelle Basis für das Verständnis der trophischen Effekte von GDNF etabliert werden, welche eine gezielte pharmakologische Veränderung von GDNF und das Design pharmakologisch aktiver Analoga erlaubt.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: Sweden