Bedeutung der 77C - G Mutation im CD45 Gen des Menschen als Risikofaktor für Autoimmunerkrankungen
Final Report Abstract
Die Protein-Tyrosin-Phosphatase CD45 spielt eine Schlüsselrolle bei der Signaltransduktion via T- und B-Zellrezeptoren (TcR, BcR) und einigen Zytokinrezeptoren. Der C77G Polymorphismus im Exon A des humanen CD45 Gens führt zu einer Überexpression von CD45RA Isoformen und findet sich bei etwa 1-2% gesunder Blutspender. In verschiedenen Autoimmun- und viralen Erkrankungen wurde eine erhöhte Frequenz von C77G Probanden beschrieben, was darauf hinweist, dass diese Mutation als Risikofaktor agieren könnte. Vor diesem Hintergrund analysierten wir in vorangegangenen Arbeiten die funktionellen Auswirkungen des Polymorphismus und konnten zeigen, dass die Signaltransduktion über den TcR bei CD4+ „memory“ T-Zellen von C77G Individuen erleichtert ist und diese Zellen dementsprechend hyperreaktiv sind. In dem hier beschriebenen Projekt sollten diese Analysen ausgeweitet werden. Insbesondere gingen wir der Frage nach, ob die C77G Mutation in unterschiedlichen Lymphozytensubpopulationen unterschiedliche funktionelle Konsequenzen nach sich zieht. Hierzu wurden CD4+ regulatorische T-Zellen (T reg ), CD8+ T- Zellen und natürliche Killer(NK) Zellen von Probanden mit wildtyp CD45 und C77G Trägern vergleichend analysiert. Wie erwartet, zeigten die untersuchten Zelltypen von C77G Probanden eine erhöhte Expression von CD45RA Isoformen. Dies war in erster Linie auf die zusätzliche Expression der Exon A-enthaltenden Isoform CD45(AB) zurückzuführen. Ähnlich wie CD4+ „memory“ T-Zellen waren auch NK Zellen von C77G Probanden hyperreaktiv. Sie wiesen eine erhöhte CD69-Expression auf und zeigten eine gesteigerte zytotoxische Aktivität. Im Gegensatz dazu führte die aberrante Expression von CD45(AB) bei C77G T reg zu einer Hyporeaktivität. Sie zeigten eine verminderte Signaltransduktion über den TcR und ließen sich in vitro kaum durch anti-TcR/CD28-Stimulation expandieren. C77G T reg supprimierten die Reaktivität von CD4+ T-Zellen nur in geringem Umfang und exprimierten nur wenig IL-10- und TGF-β mRNA. Durch das Erstellen von Expressionsprofilen wurden weitere Unterschiede in verschiedenen „immune response“ Modulen zwischen wildtyp und C77G T reg identifiziert. Letztere zeigten z.B. eine verminderte Expression von CC und CXC Chemokinen und der Effektormoleküle Granzym A und TNF. Die Reaktionsmuster von CD8+ T-Zellen unterschieden sich nicht signifikant zwischen wildtyp und C77G Probanden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die aberrante CD45 Expression bei C77G in Abhängigkeit vom Zelltyp zu einer Hyper- oder Hyporeaktivität führen kann. Eine daraus zu erwartende Dysbalance bei der Regulation von Immunantworten könnte im Zusammenspiel mit anderen Faktoren die Suszeptibilität für bestimmte Erkrankungen modifizieren.
Publications
-
Unusual case presentations associated with the CD45 C77G polymorphism. Clin Exp Immunol 146, 448-54 (2006)
Tchilian E.Z., Gil J., Navarro M.L., Misbah S., Ferry B., Renz H., Schwinzer R., Beverley P.C.L.
-
Altered CD45 isoform expression in C77G carriers influences cytokine responsiveness and adhesion properties of T cells. Clin Exp Immunol 150, 509-17 (2007)
Windhagen A., Sonmez D., Hornig-Do H. T., Kalinowsky A., Schwinzer R.
-
The Human cytomegalovirus UL11 Protein Interacts with the Receptor Tyrosine Phosphatase CD45, Resulting in Functional Paralysis of T Cells. Plos Pathog 7(12) (2011)
Gabaev I., Steinbrück L., Pokoyski C., Pich A., Schwinzer R., Schulz T.F., Jacobs R., Messerle M., Kay-Jackson P.C.
