Auswirkungen auf die T-Zell-Aktivierung durch mechanischen Inputs von Antigen-präsentierenden Zellen

• Antragsteller: Dr. Jeremie Rossy
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biophysik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 520916856

T-Lymphozyten (T-Zellen) spielen eine zentrale Rolle beim Aufbau der adaptiven Immunantwort, da sie in der Lage sind eine auf Art und Kontext der Entzündung zugeschnittene Reaktion hervorzurufen, sei es eine Infektion oder ein entstehender Tumor. Diese Fähigkeit hängt mit der spezifischen Natur der T-Zell-Aktivierung zusammen, welche durch eine hochspezialisierte Schnittstelle mit Antigen-präsentierenden Zellen erreicht wird, die immunologische Synapse. Antigen-präsentierende Zellen aktivieren und instruieren T-Zellen durch ein spezielles Liganden-Rezeptor-System an der Synapse. In einem kürzlich durchgeführten Projekt haben wir entdeckt, dass dendritische Zellen, die professionelle Antigen-präsentierende Zellen sind, zusätzlich ein mechanisches Signal über die immunologische Synapse an T-Zellen übermitteln. Die Hauptziele des geplanten Projektes bestehen darin, zu verstehen wie sich mechanische Kräfte, wie sie beispielsweise von dendritischen Zellen erzeugt werden, auf die Mechanismen und das Ergebnis der T-Zell-Aktivierung auswirken. Dazu verwenden wir einen validierten Zellstrecker, um ein Spannungsmuster zu erzeugen, das den Kräften ähnelt die von dendritischen Zellen an der Synapse erzeugt werden. Im ersten Schritt werden wir bestimmen, wie externe Kräfte Schlüsselprozesse und Signalwege im Zusammenhang mit der T-Zell-Aktivierung regulieren, indem wir den Zellstrecker in Kombination mit fluoreszierenden Reporterproteinen zum Mikroskopieren lebender Zellen verwenden. In einem zweiten Schritt werden wir den Maßstab ändern und einen Multiomik-Ansatz basierend auf Einzelzellsequenzierung anwenden. Dazu werden wir gleichzeitig epigenetische Veränderungen in der Chromatinorganisation mittels ATACseq (Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing) und die Genexpression mittels RNAseq in einzelnen T-Zellen als Reaktion auf extrem angewandten mechanischen Stress quantifizieren. Insgesamt werden uns die mittels der geplanten Experimente generierten Daten ein umfassendes Verständnis darüber vermitteln, wie die von dendritischen Zellen erzeugten mechanischen Kräfte die Initiierung der adaptiven Immunantwort regulieren. Durch die Aufdeckung und Entschlüsselung eines bisher unerforschten Weges der Zell-Zell-Kommunikation im Immunsystem werden diese Ergebnisse dazu beitragen, bessere Ansätze für Immuntherapien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Australien
• Kooperationspartnerin: Dr. Elizabeth Hinde