FLT3-Mutationen in AML-Blasten: Mechanismen der Rezeptoraktivierung und der Transformation myeloischer Vorläuferzellen

• Applicant: Professor Dr. Hubert Serve
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 1995 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5213808

Blasten der akuten myeloischen Leukämie (AML), einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks, sind durch deregulierte Proliferation, Apoptoseresistenz und Differenzierung charakterisiert. Bei rund 25% aller Patienten mit dieser Erkrankung sind Mutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3 nachweisbar, eines Wachstumsfaktorrezeptors. Während der letzten Antragsperiode konnte die Arbeitsgruppe die transformierende Wirkung dieser Mutationen belegen und wichtige Aspekte ihrer intrazellulären Signalvermittelung charakterisieren. Unklar bleibt, welche Mechanismen zu der veränderten Signalweitergabe der Mutationen führen und welches die entscheidenden, transformierenden Ereignisse sind. Die wird untersuchen, ob die normale Rezeptordephosphorylierung und -prozessierung durch die Mutationen gestört ist und ob dies eine Erklärung für ihre veränderte Aktivität sein könnte. Außerdem soll geklärt werden, wie die beiden wichtigsten qualitativen Veränderungen der Signaltransduktion /Aktivierung von STAT-Proteinen und Induktion von c-myc) mit den normalen FLT3-Rezeptorsignalen in der Transformation von Knochenmarkszellen kooperieren. Schließlcih soll in einem Proteom-weiten Ansatz die Induktion nukleärer Proteine durch die Mutationen untersucht werden, um Hinweise auf mögliche neue mutationsspezifische Signale zu erhalten. Der Antrag dient der Aufklärung des molekularen Mechanismus der häufigsten genetischen Veränderung der AML, die durch neue Entwicklungen auf dem Gebiet der Tyrosinkinaseinhibitoren auch einen therapeutischen Ansatzpunkt für diese noch immer meist letale Erkrankung bietet.

• DFG Programme: Research Grants