Der Onkometabolit D-2-Hydroxy-Glutarat verursacht reaktive Astrogliose in der Mikroumgebung von IDH-mutierten Gliomen.

• Antragstellerin: Vidhya Madapusi Ravi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521419277

IDH1/2-mutierte Gliome sind eine besondere Gruppe von Hirntumoren, die sich neben der klinischen Prognose in mehreren Aspekten von IDH-Wildtyp-Gliomen unterscheiden. Ein entscheidender Faktor für das Wachstum und das invasive Verhalten von Gliomen ist die Mikroumgebung des Tumors und ihre unterstützende oder hemmende Wirkung auf den Tumor. Wir haben gezeigt, dass sowohl Astrozyten als auch Mikroglia in IDH-Wildtyp-Gliomen eine nicht-entzündliche Transformation durchlaufen, die ein immunsuppressives Milieu fördert. Folglich wird die Anti-Tumor-Immunität unterdrückt und gleichzeitig fördern proonkogene Stimuli von myeloischen Zellen und Astrozyten das Tumorwachstum. Einige dieser proonkogenen Effekte werden nachweislich durch den Onkometaboliten R-2HG in IDH-mutierten Tumoren vermittelt. Kürzlich wurde die Auswirkung von R-2HG auf T-Zellen untersucht, wobei bestätigt wurde, dass R-2HG einen großen Einfluss auf verschiedene Zellen der Mikroumgebung von IDH-mutierten Tumoren hat. Das Ausmaß, in dem andere Zelltypen wie Astrozyten, Mikroglia und Neuronen durch D-2-HG verändert werden, ist noch wenig erforscht. In diesem Projekt wollen wir die transkriptionelle Vielfalt von Astrozyten in IDH-mutierten Gliomen und die zugrundeliegenden Mechanismen, die die reaktive Transformation antreiben, untersuchen. Durch eingehende Profilerstellung von tumorassoziierten Astrozyten werden wir einen Ressourcendatensatz als Referenz für die weitere Forschung erstellen. Auf der Grundlage der Profilerstellung wollen wir anschließend verschiedene Komponenten der Umgebung wie R-2-Hydroxyglutarat oder myeloische Querverbindungen anhand unseres etablierten neokortikalen Schnittmodells untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen