Wie die Zusammensetzung des Heterochromatins die Architektur beeinflusst

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Maria Cristina Cardoso; Professor Dr. Frederik Lermyte
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522122731

In verschiedenen Geweben ist die gleiche genetische Information im Zellkern vorhanden, aber ihre Expression und Organisation ist unterschiedlich. Dies wird weitgehend nicht auf der Ebene der DNA-Sequenz an sich, sondern auf epigenetischer Ebene gesteuert. Diese epigenetische Regulierung hängt von mehreren Faktoren ab, darunter die DNA-Methylierung und die Interaktion mit Kernproteinen. Ein wichtiger Regulationsmechanismus ist die Organisation der DNA in aktiv transkribiertes Euchromatin und kondensiertes, meist "silent" Heterochromatin. Struktur, Zusammensetzung und Bildung des Heterochromatins sind noch nicht vollständig geklärt, aber es ist bekannt, dass sie sich von Gewebe zu Gewebe unterscheiden, was wahrscheinlich zu den unterschiedlichen Proteomen der verschiedenen Zelltypen beiträgt und diese widerspiegelt. Ein wichtiger Aspekt der Heterochromatin-Organisation ist die großräumige Clusterbildung, die zur Bildung so genannter Chromozentren führt. Das Protein MeCP2 interagiert mit methylierter DNA und ist bekanntermaßen an der Bildung von Chromozentren beteiligt, aber seine Rolle ist nicht vollständig geklärt. Mutationen in diesem mit dem X-Chromosom verbundenen Gen sind für die menschliche Gesundheit von Bedeutung, da sie mit in utero tödlichen (Männer) oder neurologischen (Frauen) Phänotypen verbunden sind. Der molekulare Mechanismus, der dieser Pathologie zugrunde liegt, ist nicht gut verstanden. Unser Projekt bringt Forscher zusammen, die sich in den Bereichen Zellbiologie, Epigenetik, Mikroskopie, Proteomik und Strukturbiologie bewährt haben. Mit Hilfe unserer kombinierten Expertise und Infrastruktur werden wir die Struktur und molekulare Zusammensetzung von Heterochromatin aus verschiedenen Zell- und Gewebetypen untersuchen, mit besonderem Augenmerk auf die Struktur und die Interaktionen verschiedener MeCP2-Mutanten von der subzellulären bis zur molekularen Ebene. Wir werden dies durch den synergetischen Einsatz einer Reihe von Techniken erreichen, darunter (Fluoreszenz-)Mikroskopie und Bildanalyse, Proteinbiochemie, massenspektrometriebasierte Proteomik und konformationssensitive Massenspektrometrie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen