Identifizierung der Rolle regulatorischer Immunzellpopulationen in HPV+ und HPV- Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals Bereich und Charakterisierung der Veränderungen während einer PD-1, CTLA-4 und LAG-3 Immuntherapie

• Antragsteller: Dr. Matthias Brand
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522169450

Trotz der Errungenschaften der modernen Medizin hat das Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) immer noch eine schlechte 5-Jahres-Überlebensrate. Um diese Aussichten zu verbessern, ist die Interaktion des Immunsystems mit HNSCC derzeit Gegenstand intensiver Forschung. Zusätzlich zu konventionellen Behandlungen wie Operation, Bestrahlung und Chemotherapie hat die Verstärkung der Anti-Tumor-Immunreaktion innerhalb des Mikromilieus des Tumors (TME) durch Immuntherapien (z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI)) großes Heilungspotenzial gezeigt. Die Ansprechrate von HNSCC-Patienten unter ICI ist jedoch auf etwa 20 % begrenzt. Die Gründe für ein fehlendes Therapieansprechen bei einem so großen Patientenanteil sind nicht eindeutig geklärt. Neben Tumor- und Stromazellen besteht das TME aus Anti-Tumor-Immunzellen (z. B. CD8+/CD4+ T-Zellen, NK-Zellen und Makrophagen) und Pro-Tumor-Immunzellen, die eine Immunantwort unterdrücken (z. B. regulatorische B- (Breg) und T-Zellen (Treg) und M2-Makrophagen). Die Dichte und Zusammensetzung des Immuninfiltrats innerhalb des TME ist ein prognostischer Marker für das Überleben der Patienten. In dieser Arbeit wird als erstes Ziel die Rolle der immunsuppressiven Zellen im TME von HPV+ und HPV- HNSCC-Patienten dargestellt. HNSCC-Tumoren werden mittels Durchflusszytometrie, Immunfluoreszenzmikroskopie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung auf verschiedene immunsuppressive Zellpopulationen untersucht. Wir gehen davon aus, dass im TME von HPV+ und HPV- HNSCC signifikante Unterschiede in der Dichte und Qualität der regulatorischen Immunzellpopulationen zu beobachten sein werden. Darüber hinaus werden wir die bisher nur unzureichend beschriebenen Breg genetisch charakterisieren und ihre Funktion bei der ICI-Resistenz entschlüsseln. Wir werden untersuchen, ob Breg ein prognostischer Biomarker für abgeschwächte Anti-Tumor-Immunantworten im TME sind und so schlechtere klinische Ergebnisse bei HNSCC-Patienten unter ICI Therapie begründen. In einem zweiten Ziel soll der Einfluss der suppressiven Immunzellpopulationen auf die ICI Therapie untersucht werden. Dazu werden Proben von HNSCC-Patienten verwendet, die an einer innovativen neoadjuvanten Studie (HCC# 18-139) teilnehmen. Ziel dieser klinischen Studie ist es die Anti-Tumor-Aktivität von Anti-PD1 (Nivolumab) durch die Kombination mit Anti-LAG3 (Relatlimab) oder Anti-CTLA-4 (Ipilimumab) bei lokal fortgeschrittenen, nicht vorbehandelten HNSCC-Patienten zu erhöhen. Durch den Vergleich von Blut- und Tumorproben, welche vor und nach der neoadjuvanten Behandlung entnommen wurden, wollen wir die Auswirkungen dieser Therapien auf das Immuninfiltrat des Tumors analysieren. Mithilfe dieser beiden Ziele wird dieses Projekt die Rolle von spezifischen immunregulatorischen Zellpopulationen bei der Resistenzbildung gegen ICI aufdecken. Auf diesem Weg könnten neue, für immunsuppressive Zellpopulationen spezifische, Angriffspunkte für zukünftige therapeutische Ansätze identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Robert Ferris, Ph.D.