Einfluß von Mutationen aus dem Genom von Parkinson Patienten auf das dopaminerge System

• Applicant: Dr. Dagmar Galter
• Subject Area: Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
• Term: from 1999 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5224670

Über die molekularen Veränderungen, welche den pathologischen Prozessen im Gehirn von Parkinson Patienten zugrunde liegen, ist vorläufig wenig bekannt. Sicher ist allerdings, daß das System dopaminerge Neurone im Mittelhirn eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Symptomen spielt. Während der letzten Jahre fokussierte die Forschergruppe um Lars Olson in Stockholm ihre Aufmerksamkeit auf zwei Aspekte des dopaminergen Systems: Die Rolle von Retinoiden und ihren Rezeptoren, sowie deren Einfluß von Wachstumsfaktoren aus der GDNF Familie und deren Rezeptoren. Sie fanden heraus, daß Mäuse, denen der nukleäre Rezeptor Nurr-1 fehlt, keine dopaminergen Neurone im Mittelhirn entwickeln und daß die Behandlung mit GDNF einen potenten Schutz gegen Parkinson-ähnliche Schädigungen adulter dopaminerger Zellen darstellt. Inzwischen konnten durch genetische Studien des Genoms von Parkinson Patienten mehrere Polymorphien und Mutationen in den Genen verschiedener Retinoid-Rezeptoren sowie in Wachstumfaktoren und deren Rezeptoren identifiziert werden. Ziel des Projektes ist nun, diese Mutationen in Expressionsvektoren einzubringen und in solchen Zellsystemen zu untersuchen, die in vitro Modelle für die bei Morbus Parkinson betroffenen Neuronengruppen sind, z.B. primäre embryonale Mittelhirnkulturen und dopaminerge Zellinien. Ausgewählte Mutationen, mit deutlichen Effekten, sollen zur Konstruktion von transgenen Mäusen verwendet werden. Mit Hilfe der transgenen Tiere soll geklärt werden, ob die gefundenen Mutationen mit der Dysfunktion der dopaminergen Zellen des Mittelhirns und damit mit dem Ausbruch des Morbus Parkinson ursächlich zusammenhängen.

• DFG Programme: Research Fellowships