Hemipiperazine - Neue Peptid-abgeleitete thermostabile molekulare Photoschalter

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Zbigniev Pianowski
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522704814

Molekulare Photoschalter ändern unter Bestrahlung reversibel ihre Geometrie, Polarität und weitere molekulare Eigenschaften. Dieser Effekt kann eingesetzt werden, um die biologische Aktivität von benachbarten Pharmakophoren zu verändern. Geläufige Photoschalter basieren z.B. auf dem Azobenzol-, Spiropyran-, Diarylethen- oder dem Indigoid-Gerüst. Bei der Untersuchung von Plinabulin – einem semisynthetischen, nanomolaren Anti-Krebs-Wirkstoff, der strukturell vom 2,5- Diketopiperazin (DKP)-Gerüst abgeleitet ist – konnten wir in wässriger Lösung ein interessantes photochromes Verhalten beobachten: Das stabile Z-konfigurierte Plinabulin und seine Derivate können bei Bestrahlung mit blauem, violettem oder UV-Licht zu den thermaisch meta-stabilen E-Isomeren photoisomerisieren. Die E-Formen sind relativ stabil (eine Lebenszeit von mehreren Monaten) und weisen eine um 2 bis 4 Größenordnungen geringere Zytotoxizität als die jeweiligen Z-Isomere auf. Die Z/E-Isomerisierung wird durch den zuvor nicht berichteten Photoschaltmechanismus des Aryliden-Diketopiperazin-Motifs ("Hemipiperazin, HPI") in der Struktur von Plinabulin verursacht. Eine zusätzliche strukturelle Modifikation von Plinabulin führte zu einem photoschaltbaren Fluorophor. In diesem Projekt werden die photophysikalischen Eigenschaften und die Photochromie des neu entdeckten Hemipiperazin-Photoschalters mit variablen heterocyclischen Substituenten untersucht. Diese Ergebnisse werden uns helfen, heterocyclische Plinabulin-Analoga mit verbesserten photophysikalischen Eigenschaften zu entwerfen, die für eine zukünftige Verwendung in der Photopharmakologie gerichtet auf menschliche Krebstherapien, sowie als vollständig photoreversible Inhibitoren der Mikrotubuli-Dynamik für die Grundlagenforschung dienen könnten. Parallel werden die photophysikalischen Eigenschaften und die Photochromie der neu entdeckten Plinabulin-abgeleiteten photoschaltbaren Fluorophore sowie deren Verhalten in wässrigen Lösungen und Lokalisierung innerhalb lebender Zellen untersucht. Somit soll deren Potential für die superauflösende Mikroskopie biologischer Systeme erschlossen werden. Schließlich wollen wir eine Gruppe antimikrobieller Mittel synthetisieren, die das HPI-Chromophor enthalten, und die Photomodulation ihrer antibiotischen Aktivität gegen nicht pathogene Bakterien untersuchen. In Synergie mit dem laufenden Projekt PI 1124/6-3 verwenden wir photoschaltbare Hydrogele, die im Rahmen dessen entwickelt wurden, zusammen mit Plinabulin-Derivaten, um ein zweistufiges System zur gleichzeitigen Freisetzung und Aktivierung des Antikrebsmittels mit hoher räumlich-zeitlicher Genauigkeit zu konstruieren. Das Gesamtziel dieses Projekts besteht darin, den Umfang und die Grenzen der Anwendung des neuen photochromen HPI-Motivs zu demonstrieren, um die biologische Aktivität zu modulieren und eine realistische Perspektive zur Implementierung dieser Prinzipien in menschliche Antikrebs- und antimikrobielle Therapien zu öffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Ute Schepers