Synthese und Radiopharmakologie von Substraten der HSV-1 Thymidinkinase für den nicht-invasiven in vivo Nachweis von Genexpression

• Applicant: Professor Dr. Andreas H. Jacobs
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2000 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5227469

Ziel ist die Etablierung einer Methode der nicht-invasiven bildlichen Darstellung der Expression der Thymidinkinase des Herpes simplex Virus Typ 1 (HSV-1-TK) in vivo mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei der experimentellen und klinischen Gentherapie maligner Gehirntumore. Die Methode soll eine Beurteilung der primären Transduktionseffizienz sowie der gentherapeutisch induzierten Veränderungen in vivo erlauben. Der vorliegende Antrag beschreibt die Synthese und radiopharmakologische Analyse verschiedener, radioaktiv markierter, spezifischer Substrate der HSV-1-TK. Das HSV-1-tk Gen als sog. "Markergen" führt zur spezifischen Akkumulation verschiedener Nukleosidanaloga in tk transduziertem Tumorgewebe, und ihre Akkumulationsrate ist proptortional zur Höhe der tk Expression (Tjuvajev et al. 1995, 1996, 1998, Jacobs et al. 1999 a,e,f). Als "Markersubstrate" werden die spezifischen HSV-1-TK Nukleosidanaloga Ganciclovir, Penciclovir und L-Uridin-Analoga gewählt. Ganciclovir und Penciclovir müssen vor der Markierung an den funktionellen Gruppen geschützt werden. L-Uridin muß als nicht-natürliches Nukleosid ausgehend von L-Arabinose aufgebaut werden. Die Markierungen sollen mit den kurzlebigen Positronenstrahlern 18F-Fluor (HWZ 107 min) und 124I-Jod (HWZ 4.3 d) erfolgen. Die Akkumulation der Markergensubstrate der Thymidinkinase kann quantitativ im zeitlichen Verlauf in HSV-1-tk transduziertem Tumorgewebe in vivo mittels PET lokalisiert werden. Der Vergleich von primärer Transduktionseffizienz mit der therapeutischen Wirksamkeit einer auf HSV-1-tk basierenden Gentherapie bietet dabei wichtige Hinweise auf die Entwicklung klinisch wirksamer gentherapeutischer Behandlungskonzepte maligner Gehirntumoren.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Wolf-Dieter Heiss