Genregulierung und Hepatocarcinogenese vermittelt durch Fettsäuren und Xenobiotika

• Antragsteller: Professor Dr. Friedrich Spener
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2005
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5233664

Fettsäuren und Xenobiotika (Peroxisomen Proliferatoren, Medikamente) werden als Liganden des Leber-Fettsäurebindungsproteins (L-FABP) in den Kern von Leberzellen transportiert und regulieren dort als Agonisten des Peroxisomen Proliferator aktivierten Kernrezeptors a (PPARa) die Expression von PPAR-sensitiven Genen. Es wird die Hypothese überprüft, daß diese mit Lipdbindungsprotein verbundene Signaltransduktion ein allgemeines Prinzip für die Regulation durch Fettsäuren und Gallensäuren sowie die Intervention mit Xenobiotika darstellt. Am Beispiel der PPAR- und Farnesylrezeptor (FXR)-gerichteten Signaltransduktion werden in vitro immortalisierte Zellkulturen und primäre Zellkulturen aus Geweben der Wildtypmaus und Mäusen mit Lipidbindungsprotein- und PPAR-Defizienzen auf Transaktivierungskapazität und apoptotisches Potential der Liganden/Agonisten durchmustert und die zugrundliegenden Protein-Protein und Ligand/Agonist-Protein Wechselwirkungen biochemisch und thermodynamisch charakterisiert. Daran schließen in vivo Experimente durch Verfütterung der Liganden/Agonsiten an Mäuse. Wir erwarten Aussagen zur organspezifischen Regulation und Intervention im Lipidstoffwechsel, zur ernährungsphysiologischen Bedeutung verzweigtkettiger Fettsäuren und zum Mechanismus der nagerspezifischen Hepatocarcinogenese.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Person: Professor Dr. James C. Sacchettini