Translationale und multidimensionale Untersuchung der Mechanismen von Nozizeptorsensibilisierung bei Kleinfaserpathologie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nurcan Üçeyler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523633805

In diesem translationalen Projekt widmen wir uns mittels eines klinisch-experimentellen und grundlagenwissenschaftlichen Ansatzes der Diagnostik der Kleinfaserpathologie und den zur Nozizeptorsensibilisierung führenden Mechanismen, die in neuropathischen Schmerz münden. Die kleinkalibrigen, dünn- und unbemarkten A-delta- und C-Nervenfasern vermitteln im peripheren Nervensystem die Nozizeption und können durch eine Vielzahl von Erkrankungen in ihrer Funktion und Struktur gestört sein. Mit verbesserten Untersuchungstechniken mehren sich Berichte über eine Kleinfaserpathologie bei verschiedenen schmerzhaften und schmerzlosen Erkrankungen, ohne dass die jeweils zugrundeliegende Pathophysiologie bekannt ist. In unserem Forschungsvorhaben konzentrieren wir uns auf die Small fiber Neuropathie (SFN) und postulieren, dass sich durch die differenzierte Analyse ihres Pathomechanismus eine Stratifizierung erreichen lässt, die klinisch und grundlagenwissenschaftlich für das bessere Krankheitsverständnis und die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze zwingend ist. Als wesentliche Grundlage von Nozizeptorsensibilisierung nehmen wir eine gestörte Kommunikation zwischen Hautfibroblasten und -keratinozyten mit intraepidermalen Nozizeptoren an, was wir in unserem anspruchsvollen, multidimensionalen und ausschließlich auf patienten-eigenem, humanem Biomaterial basierenden Projekt überprüfen möchten. Ausgehend von Hautstanzbiopsaten unserer Studienkohorte werden wir zunächst eine detaillierte histologische Analyse mit innovativen Ansätzen zur Nozizeptorvisualisierung vornehmen, die dann von zellulären, molekularen und elektrophysiologischen Untersuchungen gefolgt sein wird um Zielproteine zu identifizieren, die zu Schmerz und Nervenfasersensibilisierung führen können. In einem parallelen Ansatz wird es um die komplementäre Untersuchung von aus induzierten pluripotenten Stammzellen generierten sensiblen Neuronen gehen als Grundlage für die Etablierung eines künftigen innervierten, drei-dimensionalen in vitro Hautmodels. Die Erkenntnisse, die wir in diesen vollständig aus Patienten-Biomaterial bestehenden Modellen gewinnen, werden nicht nur das Verständnis zur Pathophysiologie der SFN deutlich vertiefen, sondern werden auch erlauben, grundlegende Mechanismen kutaner Nozizeption und ihrer Beeinflussbarkeit zu entschlüsseln. Unsere Modellsysteme legen die Grundlage für Mechanismen-basierte in vitro Forschung auf dem Gebiet der Kleinfaserpathologie und werden die prä-klinische Testung von topischen analgetischen und neuroprotektiven Substanzen maßgeblich verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen