Identifizierung neuer Gene für die Resistenz von malignen Hirntumorzellen gegen Todesliganden der Tumornekrosefaktor-Familie

• Applicant: Professor Dr. Wilfried Roth
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2000 to 2003
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5237490

Maligne Gliome sind die häufigsten bösartigen Hirntumoren und haben trotz aller Fortschritte der Krebstherapie eine sehr schlechte Prognose. Eine wichtige Ursache hierfür ist die Fähigkeit vieler Gliomzellen, das auf zellschädigende Reize hin ausgelöste, intrazellulär gespeicherte Todesprogramm (apoptotische Signalkaskade) abschalten zu können. Eine Gruppe von Zytokinen, darunter v.a. die Todesliganden CD95L und Apo2L, führen jedoch bei der Mehrzahl von Gliomzellinien zum apoptotischen Zelltod und sind daher vielversprechende Substanzen für einen neuen Therapieansatz für maligne Hirntumoren. Apo2L wurde in eigenen Vorarbeiten bereits erfolgreich im Tiermodell gegen Gliome eingesetzt und erwies sich als gut verträglich. Im beantragten Projekt soll untersucht werden, weshalb ein kleinerer Teil von Gliomzellen trotz alledem resistent gegen apoptotischen Zelltod bleibt. Eine wichtige Rolle könnte hier das kürzlich entdeckte Gen SODD (silencer of death domains) spielen, das die Weiterleitung von Todessignalen blockieren kann. Daher soll 1) zunächst die Funktion von SODD und dessen Wechselwirkung mit anderen Genprodukten in resistenten Gliomzellen untersucht werden. 2) Ferner wird versucht, SODD-ähnliche Gene zu identifizieren, die den Apo2L-Rezeptor-vermittelte Zelltod hemmen. 3) Schließlich wird nach anderen Resistenzfaktoren gesucht, die eine Apo2L-basierte Therapie möglicherweise erschweren, und es werden Strategien zur Überwindung dieser Resistenz entwickelt.

• DFG Programme: Emmy Noether International Fellowships