Pathogenesis of Atherosclerosis

• Applicant: Professor Dr. Sucharit Bhakdi
• Subject Area: Parasitology and Biology of Tropical Infectious Disease Pathogens
• Term: from 2000 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5239346

Vorarbeiten der Gruppe haben zur Formulierung eines neuen Konzeptes über die Pathogenese der Atherosklerose geführt, welches grundlegend von bestehenden Lehrmeinungen abweicht. Es wird dargelegt, daß jedes LDL-Molekül in der Lage ist, entzündliche und somit atherogene Vorgänge auszulösen. Dies geschieht durch den enzymatischen Umbau des Lipoproteins durch ubiquitär im Bindegewebe vorkommende Enzyme. Oxidationsvorgänge und vaskuläre Infektionen dürften dabei keine bedeutsame Rolle spielen. Der enzymatische Umbau von LDL hat drei wichtige Konsequenzen: 1. Versteckte Komplementaktivatoren führen - unter anderem über Bindung von CRP - zur Aktivierung des Komplementsystems. 2. Durch den enzymatischen Umbau wird LDL zum Liganden für mehrere Makrophagenrezeptoren, so daß eine rasche Aufnahme des Lipoproteins durch diese Zellen erfolgt. 3. Enzymatisch verändertes LDL besitzt die Fähigkeit, Makrophagen, Endothelzellen, Fibroblasten und glatte Muskelzellen zu stimulieren und zu aktivieren. Nach unserem Konzept sind diese Prozesse primär nützlich, weil sie den Abtransport von gestrandeten LDL-Molekülen aus dem subendothelialen Bindegewebe ermöglichen. Bei einer Überladung des physiologischen Transportsystems gewinnen entzündliche Prozesse die Oberhand, und dies führt zur Atherosklerose. Das jetzige Vorhaben umfaßt vier Themenbereiche: A) Tierversuche sollen den Stellenwert verschiedener Komponenten des natürlichen Immunsystems in der Entwicklung der atherosklerotischen Läsionen klären.B) Immunologisch-zellbiologische Experimente werden die Auswirkungen von enzymatisch verwandeltem LDL auf Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Fibroblasten und Makrophagen charakterisieren. C) Molekular-zellbiologische Experimente sollen Erkenntnisse über wichtige transkriptionelle Regulationsvorgänge in diesen Zellen liefern.D) Immunhistochemische Untersuchungen sollen Orte und Wege der Komplementaktivierung aufspüren, welche im Rahmen der diabetischen Retinopathie auftreten.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Matthias Husmann