Verständnis und gezielte Modulation Tumor-assoziierter Interaktionen der Basenexzisions-Glykosylase hOGG1 in der Gentranskription

• Antragstellerin: Ingrid Teßmer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Biochemie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523998827

Der Fokus des Antrags liegt auf der von uns kürzlich publizierten spezifischen Interaktion zwischen dem DNA Reparaturenzym hOGG1 und dem onkogenen Transkriptionsfaktor Myc. Die DNA Glykosylase hOGG1 entfernt mutagene oxidative DNA Schäden (Oxoguanine) und initiiert damit deren Reparatur. Wir konnten zeigen, dass die Interaktion von hOGG1 mit Myc direkt die Oxoguanin-Reparaturaktivität von hOGG1 inaktiviert. Dies führt höchstwahrscheinlich zur verlängerten Bindung von hOGG1-Myc Komplexen an oxidative DNA Schäden, wobei die damit einhergehenden Konformationsänderungen in den Komplexen Myc an Oxoguanin-Schäden auf die DNA, und spezifisch auf ihre E-Box Erkennungsmotife in Gen-Promotoren nahe der Schäden laden. Unsere Studien zeigten dabei eine signifikant erhöhte Interaktion zwischen hOGG1 und Myc unter oxidativen Bedingungen, was die zuvor beschriebene erhöhte Expression Myc-kontrollierter Gene unter oxidativem Stress in vivo erklärt. Bei der Rekrutierung von Myc durch hOGG1 unter oxidativem Stress in Tumorzellen handelt es sich allerdings sehr wahrscheinlich um pathogene Prozesse, die zu weiterem Tumorwachstum durch gesteigerte Zytokinexpression führen. Deshalb streben wir in den geplanten Studien die genaue Charakterisierung der biologischen und medizinischen Relevanz und der strukturellen Hintergründe der hOGG1-Myc Interaktion an durch eine Erweiterung unseres Einzelmolekül-Methodenspektrums auf in vivo und kristallographische Studien. Diese Untersuchungen bilden die Grundlage für die Entwicklung von Inhibitoren karzinogener hOGG1-Myc Interaktionen in Tumorzellen. Gleichzeitig versprechen sie wichtige Informationen zum besseren Verständnis der filigran regulierten DNA Interaktionsnetzwerke in unseren Zellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen