Bedeutung der 72 kDa Typ IV Kollagenase bei Glomerulonephritis

• Applicant: Professorin Dr. Sigrid Harendza
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 1996 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5245378

Der Umbau glomerulärer extrazellulärer Matrix und die Proliferation glomerulärer Zellen spielen in der Niere unter physiologischen und pathologischen Bedingungen eine entscheidende Rolle. Die Kollagen Typ IV abbauende Matrix Metallproteine MMP-2 (Gelatinase A, 72kDa Typ IV Kollagenase) ist hierbei von besonderer Bedeutung. Nach Induktion einer mesangial-proliferativen Glomerulonephritis in der Ratte durch einmalige Anti-Thy 1 Serum-Gabe tritt ein starker Anstieg der Synthese von MMP-2 mRNA auf, der mit einerr Akkumulation von Kollagen Typ IV im Glomerulus und mit einer erhöhten mesangialen Zellproliferation einhergeht. Durch mehrfache Gabe dieses Antikörpers ließ sich ein chronischer Krankheitsverlauf induzieren, bei dem keine vermehrte Zellproliferation mehr auftritt, vermehrte Expression von Matrix und von MMP-2 jedoch persistieren, was zu den ausgeprägten Umbauprozessen bei dieser Form der Erkrankung beiträgt. Das MMP-2 Gen der Ratte weist einen zellspezifischen Enhancer auf. Zusätzlich wurde ein potenter Silencer in der 5'-Regulationsregion identifiziert und charakterisiert. Dieser bindet den hämatopoietischen Transkriptionsfaktor PU.1. Ein weiterer Silencer konnte innerhalb des ersten Introns des MMP-2 Gens entdeckt werden. In der 5'-Regulationsregion des humanen MMP-2 Gens wurde ein Polymorphismus gefunden, der bei Patienten mit Nephritis häufiger auftritt als bei gesunden Kontrollpersonen. Außerdem geht dieser Polymorphismus mit einer veränderten MMP-2 Expression einher und mit einer veränderten Bindung von nukleären Proteinen in diesem Bereich. Ziel der weiteren geplanten Experimente ist es, den Intronsilencer weiter zu charakterisieren sowie seine Funktion und auch die Funktion des PU.1-bindenden Silencers für die MMP-2 Expression bei mesangial-proliferativer Glomerulonephritis zu überprüfen. Außerdem soll der Polymorphismus in der humanen 5'-Regulationsregion des MMP-2 Gens und sein Einfluß auf Nierenerkrankungen weiter untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants